K系列目标化合物以取代苯乙腈为原料,经成哌啶环反应、腈水解反应、与中间体C的酸胺缩合反应,脱Boc保护反应所得。本实验中我们共合成38个化合物,其中E系列化合物23个,K系列化合物15个,并通过核磁氢谱、碳谱或质谱确证结构。经文献查阅和Scifinder结构查询,所合成化合物为新化合物。活性结果表明,E系列目标一般化合物均具有一定的Akt1激酶抑制活性和PC-3细胞、LNCaP细胞生长抑制活性,其中化合物E-19对Akt1激酶的IC50为18 nM,对PC-3细胞的半数生长抑制浓度为21 uM。K系列目标化合物相比E系列目标化合物,对Akt1激酶的抑制活性和对PC-3细胞的生长抑制活性均有较大程selleck产品度的提高,其中化合物K-9、K-13对Akt1的抑制率(40nM)分别为91%、94%,对PC-3细胞的半数生长抑制浓度分别为6 uM、26 uM,活性要好于阳性药GSK690693。利用Sybyl进行对接研究分析,K系列化合物中的哌啶环结构能够进入Akt激酶Acid hole部位与G还有lu234氨基酸形成氢键作用,而E系列化合物没有与Acid hole部位形成氢键作用,这可能是K系列化合物活性要优于E系列化合物的原因。在以后的工作中,我们将对活性较好的化合物进行激酶选择性检测,并进一步结构优化,为筛选抗肿瘤药物奠定基础。
背景及意义癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。在所有癌症中,肺癌是男性死亡人数最多、女性死亡人数高居第二位的恶性肿瘤。