同时,肝癌移植瘤实验组中Ras蛋白和mRNA的表达水平显著高于对照组。我们构建了Ras的野生型报告基因载体,通过野生型报告基因载体和let-7a模拟物共同转染肝癌细胞证实let-7a可以通过3’UTR区域的结合位点直接调控Ras基因的表达。 本研究系统地证实了在体内外升高let-7a水平对肝癌具有明显的抑制作用。我们发现在体外转染肝癌细胞后可以抑制肝癌细胞的点击此处生长、迁移和侵袭；局部注射或静脉注射胆固醇包裹let-7a模拟物可以明显抑制肝癌移植瘤的生长和转移,降低let-7a的靶基因三种Ras的mRNA和蛋白水平。这提示这种化学修饰能够增强let-7a模拟物在体内外周血的稳定性,且对胆固醇受体丰富的肝组织具有较高的亲和性。胆固醇包裹let-7a模拟物通过体内静脉注射,能更快速有效地到达肝脏Dorsomorphin研究购买和原位肝癌移植瘤组织,并可以在一定时间持续保持let-7a高水平表达,对肝癌具有一定的靶向性治疗优势。本研究得到结论,let-7a模拟物对肝癌具有潜在的临床靶向治疗意义,胆固醇包裹可能是miRNAs较理想的潜在给药形式。
肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor, HGFR),又称c-selleck化学药品Met (mesenchymal-epithelial transition, MET),是在80年代发现的原癌基因产物,现已确定为受体酪氨酸激酶家族中的成员。HGF最初是作为大鼠肝细胞丝裂原(mitogen)而被发现,其作用与扩散因子(scatter factor)相似。现已证明,HGF主要由基质细胞产生,通过其受体c-Met,能刺激上皮细胞等细胞的增殖,运动,形态发生(morphogenesis)和血管生成。

给药21天用脱臼法处死裸鼠,取出肿瘤组织做免疫组化,检测Bax的表达情况,分析其与药物运用的相关性。数据处理采用SPSS19.0统计软件,分析在用不同药物处理下肿瘤生长情况与肿瘤组织中Bax表达的差异性,探讨其与各药物处理的相关关系。 结果： 1、空白组肿瘤体积的增长明显高于TMZ组、VX-680Selleckchem Metformin组、VX-680+TMZ组(P=0.009；0.001;0.000,0.05)。 2、TMZ组、VX-680组、VX-680+TMZ组肿瘤细胞Bax的表达均高于空白组,但只有VX-680+TMZ组与空白组的差异具有统计学意义(P=0.000,
极光激酶是丝/苏氨酸蛋白激Tofacitinib分子重量酶家族成员之一，参与调节细胞的有丝分裂过程，如中心体、细胞骨架和胞质分裂的调节。哺乳动物细胞包含三种极光激酶亚型，分别为极光激酶A，B和C。由于极光激酶的异常调节会导致细胞的非整数倍，进而引起癌变，因此极光激酶被认为是癌症治疗的潜在靶点。 本工作第一部分采用自组织神经网络Ivacaftor研究购买(SOM)和支持向量机(SVM)方法建立极光激酶抑制剂选择性分类模型。512个极光激酶抑制剂依据其对极光激酶A和B的抑制活性被分为三类：对极光激酶A有选择性、对极光激酶B有选择性和无选择性，并使用自组织神经网络方法划分为训练集和测试集。模型结果表明，自组织神经网络图能够较好的将抑制剂分到不同的区域中，而支持向量机模型也能很好的预测极光激酶抑制剂的选择性。

作为独立的一种类型于1992年首次被提出,占非霍奇金淋巴瘤的3%~10%,主
目的:研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古菌素A(TSA)诱导急性髓系白血病细胞表达共刺激分子CD80和CD86。方法:应用流式细胞仪检测TSA诱导急性www.selleckchem.cn/products/carfilzomib-pr-171.html髓系白血病患者单核细胞、HL-60细胞和K562细胞表达共刺激分子CD80、CD86及细胞活力;应用RT-PCR分析CD80和CD86 mRNA表达情况;在75 Gy照射TSA诱导的HL-60细胞和KRibociclib细胞系562细胞后,应用CCK-8检测共刺激分子表达提高后HL-60细胞和K562细胞对健康人单核细胞的增殖作用。结果:TSA上调HL-60细胞表达CD86,也可上调急性髓系白血病患者单核细胞表达CD86,Romidepsin小白鼠但TSA不能上调K562细胞表达CD86,TSA诱导HL-60细胞和K562细胞后,提高表达CD86的HL-60细胞对健康人单核细胞有增殖作用,而K562细胞无此作用。结论:TSA诱导HL-60细胞和急性髓系白血病患者单核细胞表达共刺激分子CD86,促进健康人单核细胞的增殖作用。

MM/PBSA或MM/GBSA (molecular mechanics Poisson-Boltzmann and generalized-Born surface area)的方法计算了MK2-p38α复合物形成的结合自由能。这一结算结果揭示了静电作用能不利于MK2-p38α复合物的形成。通过对MK2与p38a结合的相互作可能用界面上的残基的能量贡献进行了结合自由能的分解,我们识别出了对PPI有重要贡献的氨基酸残基。
乳腺癌是妇女中最常见的恶性肿瘤之一。早期的乳腺癌病人大约有60%为ERa阳性,ERα阳性的病例有着较好的预后并对内分泌(如他莫昔芬等)治疗有着良好的反应。然而,尽管近十几年来,他莫昔芬已成为治疗ERα阳性乳并且腺癌患者的金标准,但仍有部分ERα阳性的患者对内分泌治疗产生耐药性。越来越多的证据表明,各种机制有助于ERa阳性患者对他莫昔芬的耐药性,最近的研究确定表明丝氨酸,如Ser-118和Ser-167以及Ser-305的磷酸化与雌激素耐药相关,而我们的研究发现,Aurora-A能促进ERa阳性患者对于他莫昔确认细节芬的耐药性,我们通过进一步研究,证实了Aurora-A在他莫昔芬耐药的乳腺癌中高表达以及如何介导耐药性的机制。 本课题研究分为以下三个部分： 第一部分,细胞实验证实ERα阳性乳腺癌细胞中Aurora-A促进ERα的转录调控；Aurora-A在细胞内外均直接与ERα结合并磷酸化ERα的Ser167和Ser305两个位点；这一磷酸化能增强ERα转录活性及其与DNA和配体的结合能力。

为探讨胶质瘤发病机制，本课题对一组胶质瘤标本中PEG3和plakoglobin两个基因的表达情况进行了研究。 第一部分 胶质瘤中PEG3基因的表达研究 PEG3(Paternally Expressed Gene 3，父性表达基因3)是一个印迹基因，只有来源于父方的等位基因才表达。PEG3基因编码一个高分子量的C2H2型锌指蛋白，该蛋白可能是一种转录因子。PEG3基因在脑、胎时间盘、卵巢、睾丸、胰腺等组织中表达，PEG3蛋白位于神经元和神经胶质细胞的细胞核内。既往功能研究提示PEG3可能是一个凋亡促进因子并可能参与调节肿瘤坏死因子(TNF)信号传导通路。 人类PEG3基因位于19q13。有报道表明，一些胶质瘤中频发 19q杂合性缺失，其共同缺失区位于19ql3。有研究者将9个胶质 瘤细胞系与原代培养的星形胶质细胞的PEG3基Doxorubicin分子量因表达水平作比 较，发现其中4个细胞系的PEG3基因表达水平显著下调。另有研 究者将＊＊＊3 基因的C＊＊A转染入来源于同一个胶质瘤细胞系的 5个克隆中，5个克隆均失去停泊非依赖性生长，且转染后的细胞 株失去了母株在裸鼠体内成瘤的特性。由此提示，PEG3基因可 能是胶质瘤的一个候选抑瘤基因。 一般而言，确定一个基因是否是抑瘤基因，理论上需符合三 个基而且本条件：（1）该肿瘤相应的正常组织中，该基因必须正常表达； G）该肿瘤中，此基因应有表达缺陷或结构改变或功能失活；o）将 该基因的野生型导入该基因异常的肿瘤细胞内，可部分或全部改 变肿瘤细胞的恶性表型。尽管己有报道表明PEG了 基因在部分胶 质瘤细胞系中表达下调，但迄今未见胶质瘤临床标本中PEG3 基 因表达情况研究的报道。鉴于细胞系在体外长期传代培养过程 中，可能发生某些遗传学改变，故有必要在临床标本中研究PEG3 基因表达情况。

方法:以吡啶-3-硼酸为起始原料通过3步反应合成组蛋白去乙酰化酶抑制剂mocetinostat(N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺)。结果:目标产物结构经1H-NMR,13C-NMR和ESI-MS确证,总收率为64.64%。结论:改进后的制备工艺路线简单,收率提高。
皮肤ABT-263浓度T细胞淋巴瘤(CTCL)是一组少见疾病,属于结外非霍奇金淋巴瘤,是原发于皮肤的一种T淋巴细胞克隆性增生所致的疾病。目前尚无有效的治疗办法,近年来其发病率呈上升趋势。CTCL发病机制不明,大量研究表明CTCL的发生与表观遗传学有着密切关系。表观遗传学在基因转录调节中起着重要作用,主要包括组蛋白乙酰化、MK-1775体外磷酸化、泛素化,DNA甲基化及microRNAs(miRNAs)等。随着甲基化转移酶抑制剂及组蛋白酶抑制剂等表观治疗药物在临床的成功应用,以及其对肿瘤细胞所具有的高选择性,表观遗传成为CTCL研究的热点。该文就表观遗传学中DNA甲基化、组蛋白修饰及miRNAs在CTCL诊断及治疗等方面的最新研究进展selleck公司作一综述。
目的:探讨HDAC1 si RNA对TGF-β1诱导的RLE-6TN细胞EMT过程中细胞表型、功能的影响。方法:加入HDAC1 si RNA转染RLE-6TN后,再加TGF-β1后收取细胞。采用倒置显微镜观察各组细胞形态改变,免疫荧光检测表型改变,W.B及实时定量PCR检测其HDAC1、8,E-cad及α-SMA的表达;Transwell小室检测细胞体外迁移能力。

有意思的是，AML临床样本中凡是带有t（15；17）染色体异位的要比不带t（15；17）染色体异位的对MK-1775更加敏感，并有显著性差异。无论在AML细胞株还是临床样本中，MK-1775都诱导了细胞死亡的发生，并伴随有CDK1和CDK2的第15位酪氨酸残基磷酸化水平的下降及DNA损伤的增加。时间进行曲线实验的结果表明，MK-1775处理细胞后能增加CHK1的有磷酸化水平（导致CHK1的活化）和DNA损伤，而且这种增加是依赖于CDK活力的，因为CDK抑制剂Roscovitine能逆转这种现象，说明MK-1775通过活化CDK来杀伤AML细胞。随后我们证明，无论是在AML细胞株中还是在AML临床样本中，MK-1775与CHK1抑制剂LY2603618都有协同抗AML作用。 接下来，我们检测了帕比一般司他在AML细胞株及临床样本中的活性及其与MK-1775联合抗AML的作用。我们发现，帕比司他无论是在初诊还是复发AML临床样本中都有几乎相同的药物活性。另外我们还发现，帕比司他与MK-1775的确能够协同引起AML细胞增殖阻滞和细胞死亡。帕比司他单独或与MK-1775联合都能够减少WEE1的蛋白表达水平，同时下调CHK1信号通路。通过BLU9931半抑制浓度慢病毒shRNA沉默CHK1，能显著增强AML细胞株对MK-1775的敏感性。与CHK1相似，沉默WEE1也显著增强了MK-1775和帕比司他引起的细胞死亡。 综上所述，我们的研究结果证明了CHK1对MK-1775抗AML活性起关键作用，并指明CHK1活化是导致AML细胞对MK-1775耐药的个可能机制。另外，我们的研究强烈支持应用MK-1775治疗初诊和复发AML患者，尤其是带有（t15；17）染色体异位的患者。

研究结果:1. RPMI8226细胞分别按Ad-GFP组、Ad-NK4组、BOR组、Ad-GFP+BOR联合组及Ad-NK4+BOR联合组进行处理，采用MTT法测量各组在24h、48h和72h的细胞增殖情况。在24h时，以上各组的细胞增殖抑制率分别为6.65%、37.4%、27.1%、21.2%和68.5%。在48h时，以上各组的细胞增殖抑制率分别为0、52.6%、29.7http://www.selleckchem.cn/products/MK-2206.html%、34.6%和59.7%。在72h时，以上各组的细胞增殖抑制率分别为4.9%、59.7%、50.7%、41.3%和74.1%。在不同时间点，Ad-NK4与BOR联合作用组对RPMI8226细胞增殖抑制率均明显高于BOR单独作用组。2. Ad-NK4和BOR联合作用组RPMI8226细胞凋亡率（47.5%），明显高于Ad-NK4（12.1%）或BOselleck化学药品R（14.5%）单独作用组。3. Westernblot结果显示：联合作用组RPMI8226细胞Cleaved caspase-3和Bax蛋白水平均明显高于BOR或Ad-NK4单独作用组，而Bcl-2蛋白水平却相反，同时在联合作用组Bax/Bcl-2比率增加。结论： Ad-NK4可增强BOR对RPMI8226细胞增殖的抑制，增加RPMI8226细胞EPZ-6438分子量的凋亡，并且可能通过活化Caspase-3和上调Bax/Bcl-2比率的途径增强凋亡作用。
本论文分别以c-Met受体酪氨酸激酶和肿瘤血管为研究基础，以寻找酶水平和/或细胞水平靶向性更强、抗癌活性更高的小分子化合物为目标，综合应用基于受体结构的药物设计，化学合成和生物活性评价等方法手段，针对c-Met激酶抑制剂BMS-777607和CombretastatinA-4进行了系列化合物的设计、合成和活性评价以及初步的构效关系研究。

本文就Aurora激酶在肿瘤细胞生长中所起的作用及现阶段的Aurora激酶抑制剂进行系统介绍。
目的:研究融合蛋白SH2-DED(SD)对白血病K562细胞裸鼠皮下移植瘤的影响。方法:建立K562细胞裸鼠皮下移植瘤的重组腺病毒预防和治疗模型。预防模型采用皮下注射经重组腺病毒Ad5F35-STyrosine Kinase 抑制剂 Library花费D或Ad5F35-SmD预处理的K562细胞;治疗模型采用皮下注射K562细胞建立皮下移植瘤后,进行Ad5F35-SD或Ad5F35-SmD的瘤体内多点注射。观察裸鼠移植瘤的生长情况以及移植瘤肿瘤细胞的形态学变化。应用TUNEL法和电子显微镜观察移植瘤肿瘤细胞的凋亡Selleck ABT263情况。结果:治疗模型组中,Ad5F35-SD处理组移植瘤体积明显缩小,肿瘤细胞核浓缩,细胞质染色加深。TUNEL法和电子显微镜检测结果提示,肿瘤细胞发生凋亡,且凋亡相关蛋白caspase-3和caspase-8表达上调。Ad5F35-SD在预防模型组中同样具有抑制移Metformin厂商植瘤生长的作用。结论:重组腺病毒Ad5F35-SD能够抑制K562细胞在裸鼠体内的致瘤能力以及裸鼠皮下移植瘤的生长,并促进肿瘤细胞凋亡。
Aurora激酶是细胞有丝分裂相关的一类丝氨酸/苏氨酸激酶,在细胞周期调控中起着重要的作用,研究发现Aurora激酶在多数血液恶性肿瘤和实体瘤中均高表达,表明Aurora激酶是抗肿瘤药物研究的重要新靶点之一。

332例患者中，24例（7.2%）携带KRAS突变，吸烟患者KRAS突变率高于不吸烟患者。KRAS不能作为判断TKI疗效、化疗疗效及预后的预测因子。332例肺腺癌患者EGFR、ALK、KRAS的频率分别为44.9%、9.6%、7.2%，肺腺癌患者三种基因的异常共计60.5%。 本文研究结果表明EGFR是肺腺癌患者最重要的驱动基因，EML4-ALK是仅次于EGFR的第二个重要点击此处的驱动基因，KRAS在肺腺癌患者中的意义和价值较小，还有待于对其通路及靶向药物作更加深入的研究。肺腺癌患者应首先进行EGFR检测，EGFR野生型患者检测ALK重排，如有条件可同时检测EGFR突变和ALK重排，KRAS突变检测的价值较小。EGFR突变患者应首选EGFR TKIs治疗。 本文研究发现检测ALK重排的三种方法中，Ventana IHC与FIon Channel Ligand Library cell assayISH一致性高，RT-PCR敏感性更高，能够鉴别不同的变异体或融合伴侣。鉴于Ventana IHC与RT-PCR指导选择克唑替尼治疗的价值仍缺乏循证医学证据支持，还需前瞻性临床试验验证或更多的临床数据的积累。因此，在当前情况下，如有条件，最好采用三种方法或至少两种以上方法进行检测ALK重排。
本论文共分为四个部分：1)有机小分子催化不对称合成3,查找更多3′-氮杂螺环氧化吲哚；2)有机小分子和金共催化不对称合成3,2′-氮杂螺环氧化吲哚；3)新型的ALK激酶抑制剂的设计、合成和生物活性研究；4)新型的B-Raf激酶抑制剂的设计、合成和生物活性研究。 氧化吲哚是重要的天然产物和活性化合物的核心骨架,其中含有C-3季碳中心的氮杂螺环氧化吲哚结构单元的化合物具有如抗癌、抗疟疾等多种生物活性,正是由于它的独特结构和性质,手性螺环氧化吲哚骨架的构建已经成为目前有机化学领域的研究热点之一。