肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌发生率的85%以上。表皮生长因子(Epidermal growth factor receptor, EGFR)在非小细胞肺癌发生发展中起到重要作用,在许多非小细胞肺癌中存在EGFR异常表达。目前FDA已INK1197经批准靶向EGFR抑制剂吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)用于治疗非小细胞肺癌,但临床上发现随着一定时间用药,初始有响应的病人会逐渐产生耐药性,极大限制了该药物临床应用,因此,克服耐药是临床上亟待解决的难题。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitorMK-8776, HDACi)是靶向表观遗传的一类新型抑制剂,可通过影响肿瘤细胞增殖,凋亡,周期,迁移,血管新生等抑制肿瘤生长。课题组前期合成一类新型的HDAC抑制剂,本研究发现新型HDAC抑制剂YF454A与厄洛替尼联合用药显著抑制EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌的生长。在非小细胞肺癌细胞株(A549)和体外诱导的对厄洛替尼耐药Rigosertib临床试验细胞株(PC9/R)荷瘤模型中,厄洛替尼和YF454A连续灌胃给药,单一药组对肿瘤生长没有明显抑制作用(p>0.05),而联药组显著抑制肿瘤生长(p
研究目的：急性髓系白血病(Acute myelogenous leukemia,AML)是一种血液系统肿瘤,严重威胁人类生命健康。AML的重要标志是存在严重的髓系分化障碍。所以,目前认为可以将诱导分化治疗作为临床治疗AML的一种有效的治疗策略。

地锦草高、中、低剂量组MMP-3蛋白表达分别为0.316±0.062、0.303±0.057和0.302±0.058,与模型组比较差异均有统计学意义,t值分别为6.322、6.845和6.534,P值均
目的探讨不同浓度的金雀异黄素联合阿霉素对卵巢癌A2780细胞增殖和荷瘤裸鼠肿瘤生长的影响。方法将卵巢癌A2780细胞制成细胞哪里悬液后接种于裸鼠皮下,制备卵巢癌裸鼠模型。将40只造模成功的裸鼠随机分为4组,即生理盐水组、金雀异黄素联合阿霉素低剂量组、中剂量组、高剂量组,腹腔注射给药,每周1次。用药4周后,处死裸鼠,剥取肿瘤组织,称重,计算各组肿瘤抑制率。用免疫组化方法检测各组肿瘤组织中c-mye的表达。分别采用低、中、高剂量金雀Temozolomide临床试验异黄素联合阿霉素共同作用于卵巢癌A2780细胞,Western blot方法检测各组细胞内c-myc的表达,MTT检测各组细胞的增殖能力,细胞黏附实验与transwell法检测各组细胞的侵袭能力,流武细胞术检测各组细胞周期及凋亡率。结果与生理盐水组相比,金雀异黄素联合阿霉素中、高剂量组的抑瘤率分别为(4确认细节0.26±4.25)%、(44.81±5.74)%,差异均有统计学意义(P<0.05),降低S期细胞(P<0.05),且细胞凋亡率显著高于对照组(P<0.05)。结论一定剂量的金雀异黄素联合阿霉素可在体内抑制卵巢癌裸鼠移植瘤的生长及体外抑制卵巢癌A2780细胞的增殖、降低侵袭能力及促进细胞凋亡,其机制可能是通过降低c-myc蛋白的表达,影响c-myc参与调控的癌细胞增殖和转移过程。

结果： 1.CD44v6在正常子宫内膜、不典型增生子宫内膜、子宫内膜样腺癌组织中的阳性表达率分别为25.0%、40.0%、85.5%，三组之间CD44v6表达差异具有统计学意义(P＜0.05）；在I期、II期、III-IV期子宫内膜样腺癌组织中，CD44v6阳性表达率分别为78.94%、84.62%、91.67%，差异显著((P＜0.05)；在
肺癌是世界发病哪里率及死亡率最高的的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者占80-85%。分子靶向治疗已经成功应用于多种癌症的治疗,也是目前治疗NSCLC最有前景的研究领域。间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因编码的受体酪氨酸激酶在正常情况下只在发育中的中枢神经细胞中高表达。近年来在多种癌症中发现ALK基因变异,与肿瘤的发生发展密切相关。2007年首购买抑制剂次在日本NSCLC患者中发现EML4-ALK融合蛋白的表达并确定了其致癌作用。大量研究统计发现约6%的NSCLC患者高表达EML4-ALK融合蛋白,而在中国NSCLC非吸烟患者中,EML4-ALK阳性率高达9.3%。鉴于ALK的酪氨酸激酶活性具有转化致癌作用,研发相关激酶抑制剂将为中国EML4-ALK阳性的NSCLC患者提供非常有前景的半抑制浓度治疗。c-Met为肝细胞生长因子(HGF)受体,具有酪氨酸激酶活性。目前认为,c-Met与多种肿瘤的发生和转移密切相关。在NSCLC中,c-Met基因扩增突变达4-5%。更值得注意的是,c-Met基因或蛋白的过表达是导致患者对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐受的重要原因。在接受过EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中,有高达20%的患者肿瘤组织中存在c-Met蛋白过表达或c-Met基因扩增。

因此本实验试图通过研究正常宫颈、宫颈上皮内瘤变及宫颈癌组织中4EBP1和P70S6K在蛋白水平及基因水平的表达情况,探讨两者在宫颈癌形成过程中的作用,也为这两种蛋白或两种蛋白所在的信号传导通路的特异性靶向治疗提供一定的理论依据。 目的 通过研究不同病变宫颈组织中4EBP1和P70S6K在蛋白水平及基因水平的表达,从而探讨两者在宫颈癌形成过程中的意义,也为这两种蛋白mTOR抑制剂或两种蛋白所在的信号传导通路的特异性靶向治疗提供一定的理论依据。 材料和方法 1.实验材料：收集我院2011年9月～2012年3月手术切除或活检宫颈组织标本80例,其中正常宫颈(正常宫颈组)20例,年龄32-58岁,中位年龄46岁,宫颈上皮内瘤变(CIN组)20例(CIN Ⅰ～Ⅱ级13例,CIN Ⅲ级7例),年龄28-60岁,中位年龄45寻找更多.6岁,浸润性宫颈癌(宫颈癌组)40例(宫颈鳞癌35例,宫颈腺癌5例),年龄35-70岁,平均(47.2±9.18)岁。所有标本常规取材,离体后立即分为两份,一份在离体的30分钟内储存在-80℃冰箱里,另一部分离体后立即置于10%福尔马林溶液中固定,常规石蜡包埋。所有标本取样前患者未经放化疗及免疫治疗,术后经病理专家证实,诊断明确。 2.BGB324 IC50研究方法：分别采用免疫组化SP法及PT-PCR(逆转录聚合酶链反应)法,严格按照试剂盒用法说明,检测3组宫颈组织中4EBP1和P70S6K在蛋白水平及基因水平的表达。 3.统计学方法：采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析。定性资料多组间比较采用独立多组二分类χ2检验；定量资料多组间的比较采用单因素方差分析；变量间的相关性采用分类变量的关联分析；以双侧α=0.05为检验水准,组间比较以α’=0.0167为检验水准。

我们以前的研究发现,5-HT能神经轴突在小鼠E11.5天时从CRN发出,E12.5-E16.5天,RST沿脊髓腹外侧投射至脊髓最尾端。Sonic hedgehog (Shh)是一种形成素,广泛参与胚胎期多种神经元的发育,主要表达在脊髓的底板,并可分泌到整个腹侧脊髓,调控脊髓腹侧神经元的发育。近年的研究表明,Shh也是一种神经轴点击此处突导向分子,控制一些神经轴突在发育期间的定向投射。本研究中,我们运用分子原位杂交技术,发现Shh mRNA表达在E12.5-E14.5天小鼠脊髓腹侧底板,并随着RST向尾端的投射而呈现出从头端到尾端梯度递减的表达特点。免疫组织化学法发现,Shh的受体Patched (Ptc)和Smoothened (半抑制浓度Smo)也随着RST的投射而呈现出同的表达特点。E11.5天,Ptc在5-HT能CRN表达,但Smo却几乎不表达。E12.5-E14.5天,Ptc和Smo在5-HT能CRN及RST均有表达。我们的研究结果提示,Shh作为神经轴突导向分子,很有可能参与调控了5-HT能RST在脊髓中从头端向尾端的定向投射Epigenetics抑制剂。
本研究分析了Hedgehog信号通路中核转录因子Gli基因在胰腺癌中表达变化情况,进一步揭示其在胰腺癌发病机制中的作用及可能的肿瘤治疗价值。收集19例正常胰腺组织(5例尸检正常胰腺组织,14例胰腺癌癌旁正常组织)和24例胰腺癌组织标本。用QRT-PCR法检测Gli基因在mRNA水平上的表达变化,并且分析三种基因表达量与临床其它相关肿瘤指标之间的联系及这三种基因表达量间的相关性。

我们的研究发现Gankyrin在肝癌发生过程中表达逐渐增强；肝癌中Gankyrin的表达与分化程度负相关；Gankyrin可以通过诱导HNF4α降解引起去分化从而促进肝癌的发生发展；通过慢病毒介导的microRNA干扰Gankyrin，可以有效地诱导肝癌细胞寻找更多分化、抑制肝癌干细胞表型、使干扰细胞系裸鼠荷瘤成瘤减少。Gankyrin诱导去分化的创新性研究进一步完善了Gankyrin的调控网络，也为临床应用Gankyrin相关抑制剂进行分化治疗和靶向治疗提供了思路和依据。 研究背景和目的 肝无癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率长期居高不下。我国是世界上肝癌发病最多的国家，每年新发病例约占全球的50%。目前肝癌的治疗仍以手术治疗为主，但肝癌发病隐匿，相当一部分病人发现时已是中晚期，失去了手术时机；我国还有很多肝癌病INK1197订单人经历了长期的肝硬化病程，全身状况差，不能承受外科治疗；另外，由于尚无有效的化疗药物，大量肝癌病人外科手术后复发，二次手术难度大、风险高。因此，肝癌的预防和治疗一直我国医学研究领域的热点问题。肝癌的发生发展是一个多阶段的复杂过程，已有的研究已经报道了多种癌基因、生长因子等异常表达与肝癌细胞的恶性转化和侵袭转移相关。

鉴于Aurora-B在细胞有丝分裂过程中的关键作用,针对该激酶开发抑制剂显得越来越重要。现有一些Aurora-B激酶抑制剂已进入临床,并表现出良好的抗肿瘤活性。本文就Aurora-B激酶的生物学功能、作为抗肿瘤靶标的优势及其抑制剂的临床前及临床研究进行综述。
信号转导和转录活化因子3是细胞内重要的信号转导蛋白,其异常激活与肿瘤、心肌缺血再灌注损伤和阿尔兹海默查找更多病等重要疾病的发生有关,因此,STAT3成为众多疾病研究中重要的靶点,而与该靶点相关的天然抑制剂的研究也引发众多学者的关注。为此,本研究从天然药物单体及天然复方制剂两方面综述了STAT3天然抑制剂的研究和进展,旨在为天然抑制剂的研究和开发提供新思路。
Aurora激酶(丝氨酸/苏氨酸激酶)是一类重要的抗肿瘤药物研究靶标,目前已报道的购买ZD6474Aurora激酶抑制剂很多,但没有系统研究它们的进展,因此文章从抑制剂的结构类型出发,对Aurora激酶抑制剂的研究进展进行综述。
目的综述抗癌靶标Aurora A及其抑制剂的研究进展。方法对国内外Aurora A相关文献进行分析,总结Aurora A作为抗癌靶标的优势及其抑制剂的研究进展。结果与结论属于丝/苏氨酸家族的Aurora点击此处 A,参与中心粒成熟,分离等多种细胞活动,在细胞周期运转中起着不可替代的作用。针对Aurora A的抑制剂,能够干扰癌细胞正常分裂,对多种癌均有良好的抑制作用。
伊马替尼作为第一代酪氨酸激酶抑制剂,已成功用于慢性粒细胞白血病慢性期的一线治疗,但耐药现象的出现,极大影响了伊马替尼的长期治疗效果。伊马替尼耐药机制复杂多样,大致归为两大类:依赖于BCR-ABL激酶活性的耐药机制和不依赖于BCR-ABL激酶活性的耐药机制。

这两个模型均可以用来筛选现有的已知数据库来发现可能的新的具有高活性的先导化合物。 第三部分：建立了117个极光激酶A抑制剂生物活性(IC50)的四个定量关系预测模型。整个数据集用了两种不同的方法来划分训练集和测试集,一种为随机选择方法,另一种为基于自组织神经网络方法。分别建立了多元线性回归分析(MLR)及支持向量机回归分析(SVM)模型来预测IC50数值。建立的四个定Depsipeptide量构效关系模型对测试集的预测的相关系数均大于0.92。
背景与目的 卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一,因卵巢深居盆腔,发病早期多无典型的临床表现,亦缺乏灵敏、特异的诊断方法,其发病机制亦不明确,多数病人发现患病时已为晚期,五年生存率仅为25%-30%,死亡率居妇科恶性肿瘤之首。因此,卵巢癌的发病机制仍是该领域的研究热点。Aurora-B是新近发寻找更多现的Aurora激酶家族一员,是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶,它参与细胞分裂,有研究表明其异常高表达与多种肿瘤的发生、发展紧密相关。存活素Survivin是抗凋亡抑制蛋白(inhibitors of apoptosis)IAP家族一员,有研究表明它在肿瘤组织中高表达,在绝大多数正常组织中低表达或者不表达。Survivin除抗凋亡功能外,也参与点击此处细胞周期调控,能够促进细胞分裂、增殖和血管形成。纺锤体的组装和定位,染色体的正确复制、分离,胞浆正确分离等都有赖于Aurora-B和Survivin的精确调节。关于Aurora-B和Survivin与卵巢癌关系的研究尚不多见。本研究应用免疫组织化学方法(SP法)和逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)法研究Aurora-B和Survivin在卵巢上皮性癌组织中的表达和分布情况,从而探讨两因子在卵巢上皮性癌发生、发展中的作用。

一是经典的构象保持型反应机理,另一种是底物参与催化的构象保持型反应机理。这两种机理均需要一个氨基酸作为广义酸碱参与反应过程。基于多活性中心比对信息,这些糖苷水解酶的活性中心可以被归至六大类。而其中与广义酸碱相互作用的氢键可能对催化起了重要作用。从头计算的结果表明,这些保守残基与广义酸碱的作用可以降低17-20kcal/mol的反应能没有垒,说明这些保守的相互作用是化学上非常重要的,而这种降低能垒的现象主要是由于质子从广义酸转移到离去基团发生在亲核攻击过渡态之前。此外,在两类底物参与反应的活性中心中,底物亲核基团与一个趋同进化而来的酪氨酸形成保守的相互作用。这个相互作用对反应能垒似乎没有起到降低作用,但是它在另一方面降低了反应熵,对催化同样那个起到了不可或缺的作用。 另一类是人类蛋白激酶(human protein kinase),我们通过对比所有结构可用的人类蛋白激酶的活性中心,找出在保守的口袋中高度分化的氨基酸位点,并结合了激酶与抑制剂的结合信息,计算了激酶高度分化的位点与抑制剂结合情况的互信息,找出了不同激酶选择性结合不同抑制剂的相关氨基酸而且位点,最后通过机器学习的方法,对抑制剂与激酶结合情况进行了反预测,验证了这些位点的重要性。 此外,我们还将结构生物信息学的方法扩展到药物重利用的领域。一款新药,从研发到上市,是一个非常耗时耗力的过程。而一些已经批准上市的药物,陆续被发现对非靶标疾病也有一定疗效。已经批准上市的药物,是已经通过各种体外体内实验及临床检验被证明是安全的药物,如果能对这些药物开发出新的用途,将大大省时省力。

病毒靶向肿瘤治疗是近年来出现的肿瘤生物治疗中较有希望的治疗方法之一。腺病毒由于具有：低致病性，不整合到宿主细胞基因组，可感染细胞谱广，病毒基因结构稳定，可以方便生产高滴度的病毒而且相对稳定等优点，是目前在病毒肿瘤治疗中研究最多的病毒。另外人群中野生型腺病毒的感染率相当高，而腺病毒也有较长的研究历史，因此以腺病毒作为治疗肿瘤的工具也具有较这个高的安全性保证。 研究发现腺病毒感染宿主细胞须要通过其E1B区早期转录蛋白作用于宿主细胞的P53蛋白，并使其失活，从而避免P53蛋白对其转录抑制作用，使病毒得以在宿主细胞中进一步复制。以往的研究表明，大部分人类肿瘤中均存在p53基因突变，因此E1B55kD蛋白缺失的重组病毒只能在P53功能异常的肿瘤细胞中复制，而在Venetoclax核磁共振正常细胞中该重组病毒由于缺乏对抗P53蛋白的病毒产物，不能有效复制，因此具有肿瘤靶向治疗的特点。另外E3基因编码的数种蛋白使腺病毒具有免疫逃避能力如：gp19KD蛋白可抑制细胞表面MHC-Ⅰ型抗原表达；10.4／14.5KD和14.7KD蛋白可抑制FasL或TNFα介导的淋巴细胞毒作用，因此可以通过删除E3区增强被EX 527研究购买感染宿主细胞被免疫识别能力，来增强治疗效果。 但是经改造后的腺病毒其治疗的安全性、有效性和临床适用性需要在进一步的人体试验中进行观察。细胞实验和动物试验初步验证了E1B缺失重组腺病毒治疗具有一定的肿瘤特异性，并且显示了一定的抑瘤率。动物毒理学研究显示，E1B缺失重组腺病毒对试验动物的急性、长期毒性实验无明显毒性反应和过敏反应。因此E1B缺失重组腺病毒被国家药品食品管理局批准进行人体试验研究。