05)。3、预后不良患者(mRS>4分)均存在于CVS组,与同组预后良好患者比较血清HMGB1及IL-8、TNF-、MCP-1显著升高(P0.05)。4、根据ROC曲线,血清HMGB1、IL-6、TNF-α对CVS发生的预测诊断在统计学上均具有临床意义(P0.05)。血清HMGB1、IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1对不良临床预后的预测诊断在统计学上具有临床意义(P
过氧化物还原酶V(Peroxiredoxin V,Prx V)是能够清除细胞内过氧亚硝酸盐(Peroxynitrite)和活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)的过氧化物酶,属于过氧化物还原酶家族(Peroxiredoxin fimaly)。大量研究结果表明Prx 并且 V蛋白不仅可以清除活性氧,还可以参与细胞增殖、分化、凋亡和老化,另外在癌症的发生、发展方面也发挥重要的调控作用。阿尔兹海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病,不仅发病率高,发病范围广,而且目前没有有效的方法治疗这种疾病,所以研究和了解阿尔兹海默病的发病机理和治疗方法迫在眉睫。神经元细胞的死亡是阿尔兹海默病的主要的发病原因之一,近年研究发现Prxs在阿尔兹海默病的发病中具有重要作用,但是Prx V在神经元细胞凋亡过程中的调节作用还尚不清楚。为了探究Prx V在神经元细胞凋亡过程中的新功能,本实验利用小鼠Prx V基因沉默和正常的HT22海马神经元细胞研究Prx

V在谷氨酸盐诱导的HT22细胞凋亡过程中的调控作用。首先利用小鼠HT22海马神经元细胞,检测在谷氨酸盐诱导细胞凋亡过程中Prx V的变化。结果谷氨酸盐能够诱导HT22细胞凋亡同时上调Prx V蛋白表达水平并且ROS依赖性的调节Prx V蛋白表达水平的变化。同时制作小鼠Prx V基因敲降和正常的HT22海马神经元细胞系,通过蛋白免疫印迹(Western blot)和MTT等生物学检测技术,Prx V基因敲降HT22细胞凋亡程度比正常细胞高,并且用ROS抑制剂处理后凋亡受到一定程度抑制,同时Prx V基因敲降HT22细胞处理谷氨酸盐后,ERK的磷酸化程度和cleavage caspase 3蛋白的表达量明显上升,而其他相关蛋白(JNK,p38,Bcl-2,Bad)没有明显变化。当用高浓度的谷氨酸盐处理HT22小鼠海马神经元细胞,Prx

V基因敲降的细胞死亡率要高于正常组的细胞,并且由于Prx V基因敲降而发生的细胞死亡与Prx V基因敲降细胞内的ERK过度磷酸化,cleavage caspase 3表达量增高和细胞内ROS水平上升有关。研究结果表明,当HT22神经元细胞受到谷氨酸盐刺激时Prx V能够通过降低细胞内的ROS水平,同时选择性地调控ERK信号通路保护细胞免受氧化应激引起细胞凋亡。Prx V的这种保护功能为防治氧化应激诱发神经元细胞死亡以及新药开发提供参考。
肝癌是常见的恶性肿瘤之一,在消化道肿瘤中占第三位。FHL1是FHL家族中的一员,已有研究表明,FHL1在肝癌中发挥了抑癌基因的功能。本研究旨在较深入的探讨FHL1在肝癌中发挥功能的机制,为肝癌的治疗提供线索。利用免疫共沉淀和蛋白质双向电泳技术我们获得了与FHL1相互作用的蛋白-p微管蛋白,α微管蛋白和p微管蛋白是组成微管的两个重要成员,二者具有40%的同源性。经研究发现,FHL1与α-tubulin在体内外均存在相互作用,并调节α-tubulin乙酰化水平。α-tubulin的乙酰化水平是微管稳定性的标志,体外微管组装实验表明,FHL1抑制微管的组装。另外,FHL1过表达使得肝癌细胞HepG2对紫杉醇耐药。进一步研究发现,紫杉醇和双氧水的刺激诱导FHL1表达,FHL1通过激活p38信号通路降低微管相关蛋白Tau与微管的亲和力,抑制微管的组装,从而介导肝癌细胞对紫杉醇耐药。本研究以肿瘤治疗中重要的化疗靶标微管为突破点,首次探讨FHL1在紫杉醇耐药中发挥的功能及其机制研究,对肝癌的治疗和预后将具有重要的指导意义。
速激肽受体Neurokinin-1

PH-797804 价格 (NK1R)自然存在于人类胶质瘤细胞中,该受体被活化后可以导致神经胶质瘤细胞的增殖,但是我们并不知道NK1R是否直接参与了肿瘤细胞的迁移。在本研究中,我们发现人hemokinin-1 (hHK-1)通过NK1R剂量依赖性地促进了U-251和U-87细胞的迁移。此外,我们发现,hHK-1可以提高MMP-2的活性,并且增强MMP-2和MT1-MMP的表达程度,从而导致细胞迁移作用。用基质金属蛋白酶的抗体中和MMPs,就会降低由hHK-1引起的细胞迁移。深究其机理,在U-251中hHK-1可以显著地引起细胞内钙流的释放,PLC的抑制剂U-73122则可以减少细胞内钙流的释放,抑制MMP-2和MTl-MMP的表达以及由hHK-1引起的细胞迁移,这意味着速激肽人Neurokinin-1受体的迁移作用主要是通过Gq-PLC通路介导的。我们进一步证明hHK-1快速提高ERK、JNK和Akt的磷酸化,而ERK和AKT的抑制剂则可以有效地降低由hHK诱导的MMP-2的表达,同时ERK-1、JNK和Akt的抑制剂也降低了MT1-MMP的含量。在U-251细胞中hHK-1还能刺激p65和c-Jun的磷酸化,报告基因分析也表明hHK-1可以增强AP-1和NF-κB的活性,ERK,JNK和Akt的抑制剂则是剂量依赖性地抑制NF-κB活性,并且只有ERK的抑制剂能显著抑制AP-1活性；AP-1和NF-κB的特异性抑制剂都能强烈抑制基质金属蛋白酶的上调。因此该研究数据表明在人脑胶质瘤细胞受体NK1R是通过上调MMP-2和MT1-MMP的表达从而引起神经胶质瘤细胞迁移调节器。
目的：研究表明，FGF8b在前列腺癌中高表达，但在正常前列腺组织中几乎不表达。故我们选择FGF8b为靶标，从噬菌体展示肽库中筛选获得FGF8b特异结合肽，研究其对前列腺癌的治疗潜力及作用机制，从而为抗FGF8b多肽类新药的研发奠定基础。 AP24534浓度 方法：利用Ph.D.

05），H-AS组在24h和72h与Vehicle组相比可明显降低神经功能缺损，差异有统计学意义（P＜0.05），H-AS对神经功能缺损的这种改善作用可被ERK抑制剂PD98059阻断，差异有统计学意义（P＜0.05）； 2与Vehicle组相比，L-AS组在24h和72h可降低脑含水量，但是差异无统计学意义（P＞0.05），H-AS组在24h和72h与Vehicle组相比可明显降低脑含水量，差异有统计学意义（P＜0.05），H-AS对脑水肿的降低作用可被ERK抑制剂PD98059阻断，差异有统计学意义（P＜0.05）； 3与Vehicle组相比，L-AS组在24h和72h可减小脑梗死体积，但是差异无统计学意义（P＞0.05），H-AS组在24h和72h与Vehicle组相比可明显降低脑梗死体积，差异有统计学意义（P＜0.05），H-AS对脑梗死体积这种减小作用可被ERK抑制剂PD98059阻断，差异有统计学意义（P＜0.05）。

4免疫组化结果显示，与Vehicle组相比，缺血后24h和72h，H-AS组在24h和72h均可明显升高p-ERK、 HO-1的阳性细胞数，差异有统计学意义（P＜0.05）；L-AS组在24h和72h可升高p-ERK、HO-1的阳性细胞数，但是差异无统计学意义（P＞0.05），H-AS对p-ERK、HO-1阳性细胞数的升高作用可被ERK抑制剂PD98059阻断，差异有统计学意义（P＜0.05）。 和 5Western blot结果显示，与Vehicle组相比，H-AS在24h和72h可明显升高p-ERK、 HO-1的蛋白表达，差异有统计学意义（P＜0.05）；L-AS组在24h和72h可升高p-ERK、HO-1的蛋白表达，但差异无统计学意义（P＞0.05），H-AS对p-ERK、HO-1蛋白的升高作用可被ERK抑制剂PD98059阻断，差异有统计学意义（P＜0.05）。 6与免疫组化和Western blot结果一致，H-AS在24h和72h可升高ERK、HO-1的mRNA表达，差异有统计学意义（P＜0.05）；L-AS组在24h和72h可升高ERK、HO-1的mRNA表达，但差异无统计学意义（P＞0.05），H-AS对p-ERK、HO-1mRNA的升高作用可被ERK抑制剂PD98059阻断，差异有统计学意义（P＜0.05）。

7与Vehicle组相比，H-AS可明显增加SOD，减低MDA的含量，差异有统计学意义（P＜0.05）。L-AS组可增加SOD，减低MDA的含量，差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论：局灶性脑缺血再灌注后，阿利吉仑对局灶性脑缺血再灌注小鼠具有脑保护作用，可改善神经功能缺失，降低脑含水量，减小脑梗死体积，诱导ERK、HO-1的表达，增加SOD活性，减少MDA的含量，且上述保护作用可被ERK抑制剂PD98059阻断，因此我们推测阿利吉仑的神经保护作用可能是通过增加ERK、HO-1的表达，并增加SOD的活性，减少MDA含量从而实现其抗氧化作用。

更多 第三部分阿利吉仑对局灶性脑缺血再灌注损伤小鼠的抗凋亡作用及其相关机制研究 目的：观察脑缺血再灌注损伤后PI3K/Akt/Bcl-2/Bax的表达变化，研究阿利吉仑对脑缺血再灌注损伤小鼠的抗凋亡作用，探讨阿利吉仑抗凋亡作用的相关机制。 方法：选用成年雄性C57/BL小鼠为研究对象，应用改良线栓法制备大脑中动脉缺血再灌注模型。随机将C57/BL小鼠分为5组：假手术组（Sham），溶剂对照组（Verhicle），阿利吉仑低剂量组（L-AS），阿利吉仑高剂量组（H-AS），阿利吉仑+LY-294002组（AS+LY-294002)。Sham组：假手术前连续5天以灌胃方式给予等量生理盐水，每日一次；Vehicle组：术前连续5天以灌胃方式给予等量生理盐水，每日一次；小剂量阿利吉仑干预组(L-AS)：术前连续5天以灌胃方式给予阿利吉仑10mg/Kg，每日一次；大剂量阿利吉仑干预组(H-AS)：术前连续5天以灌胃方式给予阿利吉仑25mg/Kg，每日一次；阿利吉仑组+LY-294002组（Aliskiren+LY-294002)：术前连续5天以灌胃方式给予阿利吉仑25mg/Kg，每日一次，术前15分钟脑室注射30μg LY-294002。各组取材前进行神经功能评分，干湿重法测定脑组织含水量，TTC染色评价脑梗死体积，将各组小鼠分别于相应时间点进行神经功能评分后断头处死，采用免疫组化、Westernblot和RT-qPCR来观察脑缺血后PI3K、Akt、Bcl-2及Bax的mRNA和蛋白水平动态变化。 Acadesine 结果： 1Sham组中未见小鼠神经功能缺损，神经功能缺失评分为0分；Vehicle组在24h和72h神经功能缺损评分均较严重，L-AS组在24h和72h与Vehicle组相比可降低神经功能缺损，但差异无统计学意义（P＞0.05），H-AS组在24h和72h与Vehicle组相比可明显降低神经功能缺损，差异有统计学意义（P＜0.05），H-AS对神经功能缺损的这种改善作用可被PI3K抑制剂LY-294002阻断，差异有统计学意义（P＜0.05）； 2与Vehicle组相比，L-AS组在24h和72h可降低脑含水量，但是差异无统计学意义（P＞0.05），H-AS组在24h和72h与Vehicle组相比可明显降低脑含水量，差异有统计学意义（P＜0.05），H-AS对脑水肿的降低作用可被PI3K抑制剂LY-294002阻断，差异有统计学意义（P＜0.05）； 3与Vehicle组相比，L-AS组在24h和72h可减小脑梗死体积，但是差异无统计学意义（P＞0.

43%，mp：52~54℃。终产品经质谱、核磁验证为目的产物。 2、最佳的反应条件如下： （1）2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶在三氯氧磷条件下合成6-氯-2-羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶。讨论了反应温度，反应时间，碱等对反应的影响。确定2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶(2)氯代的最佳的反应条件是：2,6-羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶：三氯氧磷：三乙胺的摩尔比是1:10:2，反应温度65℃，反应时间19h，产率：82.2%。 （2）6-氯-2-羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶在10%钯碳以及缚酸剂的条件下，合成2-羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶。讨论了10%钯碳的用量，反应温度，以及碱等对反应的影响，化合物(3)还原的最佳的反应条件：10%钯碳量是化合物(3)质量的5%，最佳反应温度：35℃，产率：85.0%。

这个 结论：成功合成了目标化合物2-氯-3-氨基-4-三氟甲基吡啶，通过优化反应条件，提高了反应收率。
目的：探索wnt信号传导通路抑制剂盐霉素对富含干细胞的三阴性乳腺癌细胞亚群的治疗作用。 方法：体外培养ALDH1表达的三阴乳腺癌细胞株HCC38，将细胞分成三组，第一组加入生理盐水作为阴性对照，第二组加入不同浓度盐霉素作为实验组，第三组加入紫三醇作为阳性对照组。 1.MTT法检测抑制剂盐霉素（sinomycin）对处理后HCC38细胞体外增殖的抑制效应； 2.应用流式细胞仪检测盐霉素对细胞凋亡的影响； 3.应用无血清悬浮培养人乳腺癌细胞的微球体（mammospheres，MSs）验证HCC38细胞富含肿瘤干细胞。 4. Transwell侵袭实验证明肿瘤细胞的迁移能力。 5.Westen蛋白印迹试验检测wnt信号通路下游关键蛋白β-catenin水平。 结果：HCC38细胞在培养中可形成微球体，富含干细胞，与对照组相比，盐霉素能杀伤球体，并且与紫三醇比较盐霉素作用更明显、盐霉素能够抑制HCC38细胞的生长、诱导HCC38细胞凋亡、降低HCC38细胞细胞侵袭力、降低HCC38的蛋白表达。 结论：Wnt信号转导通路的抑制剂盐霉素通过抑制wnt下游蛋白，对富含干细胞的三阴性乳腺癌细胞具有潜在的治疗价值，可能是抑制乳腺癌干细胞的有效药物。
目的：检测Hedgehog信号通路成员Shh、Ptch和Smo在化学诱导小鼠肝癌过程中各个阶段的表达情况及其变化，初步探索该信号通路的调控机制。 方法：选取符合标准的C57BL/6J雄性小鼠95只，分为对照组（45只）和诱癌组（50只）。45只对照组小鼠给予常规标准喂养，50只诱癌组小鼠利用DEN/CCl4/Ethanol等化学物质联合诱发小鼠肝癌,观察两组小鼠生长状况，从诱癌第4周开始分别处死一批对照组和诱癌组小鼠，获取小鼠肝组织标本，之后每隔一周（即第6、8、10、12、14、16、18及20周）按期获取对照组和诱癌组小鼠肝组织或肝癌组织标本。对所获取的组织标本施行病理形态学观察，与此同时采用免疫组织化学技术、蛋白质印迹技术以及实时荧光定量PCR技术监测Hedgehog信号通路成员Shh、Ptch和Smo的蛋白以及mRNA的动态表达情况。

Tariquidar分子重量 结果：病理形态学观察显示诱癌组C57BL/6J雄性小鼠在经历了20周的化学刺激后，诱导肝细胞癌获得成功。免疫组织化学检测结果显示，诱癌组Shh蛋白开始出现弱阳性表达是在第6周，中度阳性结果出现在第16周，强阳性表达则出现在第20周；Ptch蛋白在第8周时开始出现弱阳性表达，在第16周时出现中度阳性，在第20周出现强阳性表达；Smo蛋白出现弱阳性、中度阳性和强阳性表达分别是在第10周、第16周和第20周；而正常对照组中未检测出三种蛋白的表达。蛋白质印迹法检测结果显示，诱癌组Shh蛋白从第6周开始、Ptch蛋白从第8周开始、Smo蛋白从第10周开始检测出弱表达条带，随着化学诱癌剂作用时间的延长，三种蛋白的表达量逐渐增多，表达条带逐渐增强增宽，到第20周时可以观察到表达条带显著增强，表达量达到最多，而正常对照组中却未检测出三种蛋白的表达。实时荧光定量PCR技术检测出的结果显示，Shh对照组、Ptch对照组和Smo对照组中Shh

确认细节 mRNA、Ptch mRNA和Smo mRNA的表达在各周期之间的比较，差异均没有统计学意义（P>0.05）；同一基因诱癌组中，三者的表达量均依次呈逐步上升趋势，一直到第20周时三者的表达水平均达到最高，Shh mRNA为15.986±1.784，Ptch mRNA为11.272±0.295，SmomRNA为10.185±0.716，且在Shh诱癌组、Ptch诱癌组和Smo诱癌组中每一组的后一周期小鼠肝组织中各自的表达水平普均遍高于前一周期的表达水平；与其相对应周期的正常对照组比较，诱癌组小鼠肝组织中Shh mRNA和Ptch mRNA表达从第6周开始，Smo mRNA的表达从第8周开始，明显高于同一周期正常对照组，此间差异有统计学意义（P
第一章卵巢上皮癌侧群细胞(side population, SP)研究进展 肿瘤干细胞(Cancer stem cells, CSC)被认为是肿瘤产生,耐药和复发的根本原因。SP细胞是肿瘤干细胞研究的主要方法之一,在肿瘤的发生和发展中可能起了重要作用。本章节就干细胞、侧群细胞以及肿瘤干细胞的起源和相互关系,卵巢癌干细胞及SP细胞的生物学特征,卵巢癌干细胞及SP细胞表面标志研究近况,SP细胞在卵巢上皮癌多药耐药发生发展中的作用及分子机理以及针对卵巢癌干细胞新的靶向治疗策略进行综述。 第二章卵巢癌侧群细胞流式分选方法的建立及探讨 目的：探讨分选卵巢癌细胞株SKOV3中的侧群(side population, SP)细胞的最佳染料浓度和细胞密度,建立分选SP细胞的技术路线。 方法：制备SKOV3单细胞悬液,以荧光染料Hoechst33342和7-AAD染色,维拉帕米拮抗对照,选择不同浓度的(2.

Given the complexity and redundancy of the PI3 K signaling network, PI3 K pathway inhibition may be most useful in combination with either chemotherapy or other targeted therapies, such as MEK inhibitors, anti-angiogenic therapy, and hormonal

therapy, in appropriately selected OC patients. Here, we discuss the relevance of the PI3 K pathway in OC and provide an 什么 up-to-date review of clinical trials of novel PI3 K inhibitors alone or in combination with cytotoxics and novel therapies in OC. In addition, the challenges of drug resistance and predictive biomarkers are addressed.
2014年,乳腺癌的治疗取得巨大进步,局部和全身复发率都显著降低了,这得益于高质量的多学科协作团队,以及多年来一些重要的改变临床实践的研究结果。Cossetti等[1]2014年在JCO上发表的一篇文章,是对英属哥伦比亚地区的人群学研究,探讨1986-1992年和2004-2008年间不同亚型乳腺癌复发风险的差异。数据显示,无论任何亚型,乳腺
黑色素瘤(melanoma)是一种恶性的黑色素细胞肿瘤。我国黑色素瘤的发病率逐年攀升,而中晚期黑色素瘤尚无有效的治疗方法,因此研发新的治疗药物显得尤为迫切。本文对当前黑色素瘤靶向药物进行了总结,重点讨论了MAPK/ERK信号通路的抑制剂(如BRAF抑制剂和MEK抑制剂)。
肺癌是全世界癌症死亡的首要原因,在我国,肺癌也是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。肺癌按组织病理学主要分成两大类:小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。NSCLC主要又分成鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SQCC)、腺状细胞癌(adenocarcinoma,A DC)和大细胞癌
前列腺癌是威胁中老年男性健康的常见肿瘤,成为男性癌症死因的第二位。PI3K/Akt/m

TOR信号通路能够通过维持细胞生存、抑制细胞凋亡、促进细胞周期运行及血管生成等促进前列腺癌病程发展。本文综合国内外文献,阐述PI3K/Akt/m TOR信号通路在前列腺癌发生发展中的作用以及和通路相关的药物治疗进展。
近年来,乳腺癌的发病率逐年升高,已成为威胁女性健康最常见的恶性肿瘤之一。在乳腺癌的综合治疗中,靶向治疗在乳腺癌的术后辅助治疗与晚期解救治疗中均有不可或缺的地位。近年来,随着对肿瘤发生、发展过程中分子机制的深入研究,乳腺癌的分子靶向药物被广泛应用于乳腺癌治疗,并取得了显著疗效。曲妥珠单抗是最早应用于乳腺癌靶向治疗的药物,其通过特异性地结合Her-2分子胞外段的结构域Ⅳ,可在人体内介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用
Gastrointestinal stromal tumors(GISTs) are the most common 不 type of mesenchymal tumor of the gastrointestinal tract. The tumorigenesis of GISTs is driven by gain-of-function mutations in KIT or plateletderived growth factor receptor α(PDGFRA),resultingin constitutive activation of the tyrosine kinase and its downstream signaling pathways. Oncogenic

KIT or PDGFRA mutations are compelling therapeutic targets for the treatment of GISTs,and the KIT/PDGFRA inhibitor imatinib is the standard of care for patients with metastatic GISTs. However,most GIST patients develop clinical resistance to imatinib and other tyrosine kinase inhibitors. Five mechanisms of resistance have been characterized:(1) acquisition of a secondary point 并且 mutation in KIT or PDGFRA;(2) genomic amplification of KIT;(3) activation of an alternative receptor tyrosine kinase;(4) loss of KIT oncoprotein expression; and(5) wild-type GIST. Currently,sunitinib is used as a secondline treatment for patients after imatinib failure,and regorafenib has been approved for patients whose disease is progressing on both imatinib and sunitinib. Phase Ⅱ/Ⅲ trials are currently in progress to evaluate novel inhibitors and immunotherapies targeting KIT,its downstream effectors such as phosphatidylinositol 3-kinase,protein kinase B and mammalian target of rapamycin,heat shock protein 90,and histone deacetylase inhibitor.

1不同浓度IL-1β对hPDLCs表达MMP-1/-13的影响 根据统计学分析显示：与空白对照组相比，0.5ng/mL组与5ng/mL组可以促进MMP-1/-13mRNA的表达（P0.05）。这一结果提示：IL-1β对hPDLCs中MMP-1/-13mRNA表达有促进作用，其中10ng/mL浓度组对MMP-1/-13mRNA表达的促进作用最强。

1.2不同作用时间的IL-1β对hPDLCs表达MMP-1/-13的影响 以上述实验结果作为IL-1β浓度的选择依据，再行IL-1β介导效应时间的梯度研究：10ng/mLIL-1β刺激hPDLCs，检测hPDLCs中MMP-1/-13mRNA表达的变化，采集时间点为8h、24h、48h、72h。统计学分析表明：与空白对照组比较，10ng/mL的IL-1β刺激后，自8h开始，MMP-1/-13mRNA的表达出现上调情况（P0.05)。 1.3免疫荧光染色结果 浓度为10ng/mL的IL-1β作用于hPDLCs24h后，空白对照组中MMP-1/-13均呈阳性表达，实验组中MMP-1/-13的表达均呈强阳性，且多表达于胞浆内。 1.4MMP-1/-13蛋白的表达 选择终浓度为10ng/mL的IL-1β作用于hPDLCs24h后， MMP-1/-13蛋白表达量明显高于空白对照组（P0.05）；在48h，加入ERK抑制剂组OD值比IL-1β单独作用组的OD值明显降低，有显著差异性（P<0.05）；72h，仍以ERK抑制剂组OD值最低，IL-1β作用组OD值最高，两组比较有着显著差异性（P
龋病是口腔的常见病，多发病之一。当龋病发展至牙本质时，细菌及其分泌的毒性产物可通过牙本质小管侵入牙髓组织而导致其不同程度的损伤。当损伤较严重时，原有的成牙本质细胞死亡，牙髓发生炎症，随后牙髓组织中的牙髓干细胞（dentalpulp 还有 stem cells, DPSCs）增殖、迁移并黏附于损伤部位分化为成牙本质样细胞（odontoblast-like cells, OBLCs），分泌修复性牙本质，保护牙髓。因此DPSCs增殖、迁移、黏附和成牙/成骨向分化是牙髓损伤修复和治疗的关键环节，这为研究牙髓牙本质复合体的再生提供了重大的契机。 Biodentine是牙髓治疗领域的一种新兴材料。其主要成分为硅酸三钙、碳酸钙、二氧化锆、硅酸二钙、氧化钙、氧化铁、氯化钙和高分子聚合物的还原剂。与三氧化矿物凝聚体（mineral trioxide aggregate, 并且 MTA）相比，Biodentine硬固时间短、微渗漏低和机械性能强。作为盖髓剂能有效地隔绝外界因素刺激，保护牙髓组织，诱导DPSCs分化为OBLCs，形成牙本质样结构，其在牙髓损伤修复过程具有潜在的优势及临床应用前景。那么Biodentine能否诱导人牙髓干细胞的增殖、迁移、黏附和成牙/成骨向分化能力，目前尚未见文献报道。因此，本课题在成功构建hDPSCs细胞系的基础上，研究Biodentine在hDPSCs的增殖、迁移、黏附以及成牙/成骨分化过程中的作用及其相关的分子机制，为将来临床活髓保存治疗和人牙髓干细胞组织工程应用提供新思路。主要的研究结果如下：

1.人牙髓干细胞的分离、培养和鉴定 我们选取年轻患者因正畸拔除的新鲜健康第三磨牙，用组织块联合酶消化法分离和培养原代人牙髓细胞，有限稀释法挑选单克隆细胞，扩大培养获得人牙髓干细胞系。利用流式细胞仪对细胞表面标记物进行鉴定，同时通过成骨、成脂诱导实验检测细胞的多向分化潜能，证明所培养的细胞为高纯度的人牙髓干细胞。 2. Biodentine对人牙髓干细胞增殖能力的影响 制备Biodentine浸提液；通过MTT和BrdU实验检测不同时间点不同浓度Biodentine浸提液（0.02-20mg/ml）刺激二维平面hDPSCs后对其增殖能力的影响。MTT结果显示，不同浓度Biodentine培养hDPSCs1、3、5和7天，0.2mg/ml和2mg/ml的Biodentine均可显著促进该细胞的增殖能力，Biodentine浓度为0.02mg/ml时，细胞增殖与对照组比较没有明显的差异，而20mg/ml的Biodentine显著抑制hDPSCs的增殖，对其有毒性作用。BrdU结果显示，不同浓度Biodentine刺激hDPSCs6、12、24和48小时，其检测结果与MTT结果一致。 3. Biodentine对人牙髓干细胞迁移和黏附能力的影响 我们通过细胞划痕和Transwell实验探索Biodentine对hDPSCs迁移的作用；采用细胞黏附实验确定Biodentine对hDPSCs黏附能力的影响；利用实时定量PCR技术进一步分析Biodentine诱导hDPSCs黏附和迁移过程中，细胞趋化因子和黏附分子mRNA表达的情况。通过细胞划痕和Transwell实验，我们发现0.2mg/ml的Biodentine明显促进hDPSCs的迁移能力；细胞黏附实验结果表明Biodentine浓度为0.2mg/ml时能显著提高hDPSCs的黏附作用。此外，实时定量PCR结果显示，0.2mg/ml的Biodentine可有效地影响细胞趋化因子和黏附分子在hDPSCs中的表达。

SB-715992 4. Biodentine在人牙髓干细胞分化中的作用及其相关机制研究 首先，用不同浓度Biodentine分别矿化诱导hDPSCs1、3、7、10、14和21天，通过碱性磷酸酶试剂盒检测在细胞分化过程中碱性磷酸酶活性的变化。我们发现0.2mg/ml和2mg/ml Biodentine组碱性磷酸酶活性明显高于对照组，而且14天时表达达到最高峰，提示Biodentine很可能在hDPSCs成牙/成骨向分化的中后期发挥重要的作用。然后我们通过碱性磷酸酶染色、茜素红染色和实时定量PCR检测Biodentine对hDPSCs成牙/成骨向分化的影响。结果显示，0.2mg/ml和2mg/ml Biodentine均可促进该细胞向成牙/成骨分化的能力，其中以0.2mg/ml Biodentine更为显著。以上结果证明Biodentine能有效地促进hDPSCs的成牙/成骨向分化，但是相关的分子机制尚不清楚。 为了探索Biodentine调控hDPSCs成牙/成骨向分化的分子机制，我们进一步通过茜素红染色、实时定量PCR实验和蛋白质印迹技术，初步探讨如核因子κB（nuclearfactor-kappa B, NF-κB）、钙调素依赖蛋白激酶II（calcium/calmodulin dependent proteinkinase II, CaMKII）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号通路在Biodentine诱导hDPSCs成牙/成骨向分化过程中的作用。我们发现含有不同通路抑制剂的0.

Results RLX(1 000 nmol/L), in combination with Ab25-35 (30 mmol/L), increased the cell viability (P
目的:研究中药单体柚皮苷(NG)对体外培养的大鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)向成骨细胞分化过程中MAPK信号通路的影响。方法:观察在正常、加入p38、ERK和JNK通路抑制剂SB203580、PD98059、SP600125及3种抑制剂全部加入的情况下,各组碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素(BGP)、I型胶原(Col Kinase 抑制剂 Library high throughput I)等骨向分化指标的差异。用Western blotting技术检测各组p38、ERK1/2和JNK蛋白的磷酸化水平,用荧光定量PCR技术检测细胞因子转化生长因子β1(TGF-β1)、骨形成蛋白2(BMP-2)和核心结合因子α1(Cbfα1)mRNA的表达。结果:(1)10-7mol/L为本实验中NG的最佳促骨向分化浓度。(2)NG最佳浓度组的ALP和BGP含量比其它各组都高(P0.05);与NG组相比,加入不同抑制剂组的ALP、BGP和ColⅠ表达量出现不同程度的降低。(3)与空白组相比,NG组JNK蛋白的磷酸化水平升高(P<0.05),p38蛋白的磷酸化水平降低(P0.05)。与NG组相比,加入不同抑制剂组的p38、ERK1/2和JNK蛋白的磷酸化水平有升高也有降低。(4)NG组上调BMP-2的表达(P<0.05),下调Cbfα1的表达(P0.05)。与NG组相比,加入不同抑制剂组的TGF-β1、BMP-2和Cbfα1

mRNA表达量出现不同程度的降低。结论:NG主要通过激活MAPK信号通路中ERK通路、JNK通路以及上调BMP-2的表达,促进MSCs的骨向分化。NG上调BMP-2的表达受MAPK通路中p38通路的影响较大。
目的研究水通道蛋白9(AQP9)mRNA表达水平、水通道蛋白9及p38蛋白表达及其磷酸化水平对肝癌细胞HepG2和肝正常细胞L-02砷摄入的影响,探讨水通道蛋白9磷酸化的调控机制。方法采用电感藕合等离子体质谱法(ICP-MS)测定细胞内砷含量。采用实时定量PCR、免疫印迹法和免疫共沉淀技术分别检测不同处理后两细胞株中水通道蛋白9 selleck mRNA、水通道蛋白9和p38蛋白表达水平及其磷酸化水平。采用SPSS统计软件分析实验数据。结果 HepG2细胞内砷含量及摄入速度高于L-02细胞。HepG2细胞的水通道蛋白9 mRNA表达水平在6 h内随NaAsO2处理时间延长而显著增加(P<0.05)。免疫沉淀实验结果显示,HepG2细胞中水通道蛋白9蛋白磷酸化水平随NaAsO2处理时间和浓度的增加而增加,而L-02细胞在各时间和浓度处理点水通道蛋白9蛋白磷酸化水平与对照相比明显增加,但处理间无明显差异;p38的磷酸化水平在两种细胞中均随砷处理时间延长而增加;SB203580抑制p38活性后能完全取消L-02细胞水通道蛋白9蛋白的磷酸化,而对HepG2细胞水通道蛋白9蛋白磷酸化无明显影响。结论水通道蛋白9的表达及磷酸化水平可能在调节细胞砷摄入中发挥重要作用,在不同细胞中水通道蛋白9蛋白磷酸化的调控机制有所差异。
AIM:

To investigate the mechanism of interleukin (IL)-6 secretion through blocking the IL-17A/IL-17A recepto (IL-17RA) signaling pathway with a short hairpin RNA (shRNA) in hepatic stellate cells (HSCs) in vitro . METHODS: HSCs were derived from the livers of adul male Sprague-Dawley rats. IL-6 expression was evalu ated using real-time quantitative polymerase

那个 chain reaction and enzyme linked immunosorbent assay. The phosphorylation activity of p38 mitogen activated pro tein kinases (MAPK) and extracellular regulated pro tein kinases (ERK) 1/2 upon induction by IL-17A and suppression by IL-17RA shRNA were examined using Western blotting.RESULTS: IL-6 expression induced by IL-17A was significantly increased compared to control in HSCs (P < 0.01 in a dose-dependent manner). Suppression of IL17RA using lentiviral-mediated shRNA inhibited IL-6 expression induced by IL-17A compared to group with only IL-17A treatment (1.44 ± 0.17 vs 4.07 ± 0.43, P < 0.01). IL-17A induced rapid phosphorylation of p38 MAPK and ERK1/2 after 5 min exposure, and showed the strongest levels of phosphorylation of p38 MAPK and ERK1/2 at 15 min in IL-17A-treated HSCs. IL-6 mRNA expression induced by IL-17A (100 ng/mL) for 3 h exposure was inhibited by preincubation with specific inhibitors of p38 MAPK (SB-203580) and ERK1/2 (PD-98059) compared to groups without inhibitors preincubation (1.67 ± 0.24, 2.01 ± 0.10 vs 4.08 ± 0.59, P < 0.01). Moreover, lentiviral-mediated IL-17RA shRNA 1 inhibited IL-17A-induced IL-6 mRNA expression compared to random shRNA in HSCs (1.44 ± 0.17 vs 3.98 ± 0.

However, until today the milestone of treatment for pancreatic cancer remains chemotherapy combinations, without predictive or monitoring tools existing to optimize therapy. This review analyzes the state-of-the-art treatments,

promises and limitations of targeted therapies, ongoing trials and future perspectives, including potential role of microR NAs as predictive biomarkers.
目的比较免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)和荧光原位杂交(fluorescent in situhybridization,FISH)技术在检测肺腺癌中ROS1蛋白表达和融合基因的差异性和一致性,评估IHC在临床上的应用价值。方法应用IHC和FISH技术对332例肺腺癌中ROS1蛋白表达和融合基因进行检测,比较两者检测的结果和相关性,并探讨ROS1融合基因与临床病理特征之间的关系。结果 332例肺腺癌中FISH阳性者13例,阴性者319例,ROS1融合基因阳性率为3.9%;ROS1蛋白表达结果:0者312例,1+者2例,2+者5例,3+者13例,ROS1蛋白过表达率为6.0%;经FISH检测312例ROS1蛋白表达为0的标本无ROS1融合基因,2例1+的标本中也无ROS1融合基因;5例2+的标本中有2例ROS1融合基因,13例3+的标本中11例有ROS1融合基因;IHC检测0和1+、2+、3+标本FISH检测阳性符合率分别为0(0/314)、40%(2/5)和84.6%(11/13);IHC检测ROS1蛋白为2+~3+的标本中72.2%(13/18)显示ROS1融合基因,0~1+患者中无1例有ROS1融合基因(Kappa系数=0.831,P
[目的]研究c-Met抑制剂PHA665752联合5氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)对人结肠癌细胞SW620生长的抑制作用及机制。[方法]选取48只4周龄的雄性裸鼠皮下接种人结肠癌细胞SW620,建立裸鼠移植瘤模型,随机分为对照组(2.5%二甲亚砜稀释液隔日用药)、5-Fu组(40mg/kg

selleck ERK inhibitor Sapitinib制造商 5-Fu每隔3日给药)、PHA组(25mg/kg PHA665752隔日给药)、5-Fu+PHA组(40mg/kg 5-Fu每隔3日给药+25mg/kg PHA665752隔日给药)各12只。免疫组织化学SP法检测瘤体组织内的E-cadherin和Ki-67蛋白表达情况,TUNEL法检测细胞凋亡情况。[结果]治疗结束时,5-Fu组、PHA组、5-Fu+PHA组3组裸鼠的体重和瘤体体积均明显低于对照组(P<0.05),且5-Fu+PHA组裸鼠的瘤体体积显著低于5-Fu组、PHA组(P<0.05)。5-Fu组、PHA组、5-Fu+PHA组3组裸鼠的E-cadherin蛋白OD值显著高于对照组(P<0.05);5-Fu+PHA组裸鼠的E-cadherin蛋白OD值显著高于5-Fu组、PHA组(P<0.05);5-Fu组、PHA组、5-Fu+PHA组3组裸鼠的Ki-67蛋白OD值显著低于对照组(P<0.05);5-Fu+PHA组裸鼠的Ki-67蛋白OD值显著低于5-Fu组、PHA组(P<0.05);5-Fu+PHA组裸鼠的AI值显著高于5-Fu组、PHA组(P<0.05)。[结论]c-Met抑制剂PHA665752联合5-Fu对人结肠癌细胞SW620生长的抑制有协同作用,其机制可能与上调E-cadherin、下调Ki-67表达有关。
目的建立对吉非替尼(gefitinib)耐受的NSCLC细胞株,并观察其药理学特性。方法采用HGF和浓度递增的gefitinib处理HCC827细胞以诱导细胞耐药;MTT法测试细胞活力和药物敏感性;克隆形成和Edu染色验证gefitinib对细胞的生长抑制作用;qRT-PCR和Western

http://www.selleckchem.cn/products/ink128.html blot实验检测细胞中c-Met表达。结果 HGF的使用可缩短HCC827GR耐药细胞的诱导时间;gefitinib可明显抑制HCC827亲本细胞的细胞活力、克隆形成和细胞增殖,而对HCC827GR细胞的生长抑制作用很弱;HCC827GR细胞c-Met高表达,对c-Met抑制剂高度敏感。结论成功并高效诱导了对gefitinib耐药的HCC827GR细胞,该细胞生长依赖c-Met蛋白活性,对c-Met抑制剂较敏感,可作为c-Met抑制剂的表型筛选模型。
软组织肉瘤约占成人恶性肿瘤的1%,儿童肿瘤的10%。手术一直是局限性原发软组织肉瘤的首选治疗,近20年来随着术前和术后放疗的应用,手术已趋于保守且术后复发率降低,但仍有约40%~50%的患者最终会发生远处转移,另有约10%的患者在确诊时即已发生转移;化疗药物虽经过数十年的发展,但目前在软组织肉瘤治疗中常用的蒽环类药物、异环磷酰胺、顺
李进,教授、主任医师、博士生导师。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任,胃癌多学科综合治疗组首席专家,复旦大学肿瘤医院临床药物研究机构负责人,上海市化疗质控中心主任。亚洲肿瘤分子靶向治疗继续教育委员会委员,国家卫生部肿瘤医师资格考试委员会委员,中国临床肿瘤学会秘书长。
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的若干治疗方案及新靶向药物目前正在评价中。本文详细讨论了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂和EML4-ALK抑制剂在一、二线治疗NSCLC中的重要性,概述了分子检测(EGFR突变、KRAS突变、EML4-ALK融合基因、EGFR表达)的含义以及在NSCLC治疗领域的未来前景。
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目的探讨NSCLC组织中棘皮动物微管样蛋白4-间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因与切除修复交叉互补蛋白1(ERCC1)和核苷酸还原酶亚单位M1(RRM1)mRNA表达的关系。方法应用实时荧光定量PCR方法检测257例NSCLC组织中EML4-ALK基因以及ERCC1和RRM1 mRNA的表达。结果 NSCLC组织中EML4-ALK融合基因阳性率占4.28%(11/257),在不吸烟患者中较高(P0.05);NSCLC组织中,EML4-ALK融合基因阳性与RRM1 mRNA表达水平无关(P>0.

5uM/L的抑制剂S1021(Dasatinib)、S1111(XL880)分别作用于小鼠MC3T3-E1细胞。与对照组比较,S1021组Sub-G1细胞比例显著增高(P=0.00)；S1111组Sub-G1期细胞比例显著升高(P=0.01),且两组药物间无显著差异(P=0.26)。 3、与对照组比较,S1021可以抑制CCND1的表达,且可降低P-AKT的水平,对于P53及BAX的表达无明显影响。S1111可以抑制CCND1的表达,而对P-AKT、P53及BAX表达无明显影响。 结论：抑制SRC/ABL可以通过抑制AKT的磷酸化并下调CCND1抑制成骨细胞MC3T3-E1的增殖,抑制VEGFR/MET可以通过下调CCND1抑制成骨细胞增殖,说明SRC/ABL通过依赖AKT磷酸化的信号通路在成骨细胞增殖过程中起到关键作用。VEGFR/MET受体介导的信号通路在成骨细胞增殖中同样发挥重要作用,且其介导成骨细胞增殖过程不依赖于AKT的磷酸化。

背景 http://www.selleckchem.cn/products/iox2.html 胃肠道间质瘤是最常见的间质源性的消化道肿瘤,该肿瘤主要分子特点是存在能够异常激活KIT与PDGFRA的基因突变。虽然病例的总体生存率随着酪氨酸激酶抑制剂的问世得到了很大的改善,但由于治疗过程中会产生KIT或PDGFRA的继发性突变,大多数病例最终仍然会发展到耐药阶段,造成病情的恶化。近来的研究表明,组蛋白乙酰基转移酶(histone

acetyltransferase, HAT) CBP及p300的功能与多种肿瘤的发生发展密切相关,而应用针对CBP和p3DD的靶向小分子抑制剂则可以抑制某些实体瘤细胞的增殖并且诱导肿瘤细胞发生凋亡。此外,另有报道显示,CBP/p300可以在体外细胞模型中直接作用于一种转录因子ETV1,通过催化ETV1的乙酰化从而促进其的转录活性；而在GIST组织中,ETV1则有着特异性的表达,并且被认为是一种与GIST生存相关的特殊因子。因此,转录后乙酰化修饰在GIST起源与成瘤过程中的潜在作用已逐渐受到重视。

目的 明确ETV1在GIST组织与细胞中的表达特征及潜在生物学作用,进而探究其调控因子CBP/p300在GISTs成瘤和肿瘤细胞增殖过程中的作用,并评估它们在GIST靶向治疗中的应用前景。对选择性CBP/p300抑制剂C646的潜在治疗作用进了探索,并对具体的分子机制进行了深入的研究。 方法 通过向GIST细胞转染特异的小干扰RNA序列从而下调细胞中的ETV1.CBP以及p300的表达。GIST肿瘤以及瘤旁组织中的c-Kit与ETV1的表达由免疫组织化学染色法检测。用浓度递增的C646对肿瘤细胞GIST882进行培养,同时设置了与低浓度的伊马替尼联合用药组。运用实时荧光定量PCR以及Western blot分析技术检测转染小干扰RNA后ETV1、CBP和p300分别在mRNA水平及蛋白水平的表达情况。 GIST细胞的细胞活力由CCK-8分析法来测定。细胞凋亡的检测则由caspase活性分析以及Annexin V/PI染色后的流式细胞仪分析完成。肿瘤细胞经PI单染后由流式细胞仪分析以检测细胞周期改变。与这些细胞生物学活性及功能变化相关的信号通路的分子改变是由Western beta-catenin cancer blot技术检测分析的。 结果 GIST组织和细胞(GIST882)中均有ETV1的特征性表达,而下调GIST细胞的ETVl表达则将抑制肿瘤细胞的增殖并且诱发细胞凋亡。在转录水平上抑制CBP的表达可以阻止GIST882的细胞增殖,而p300的表达下调对肿瘤细胞增殖无明显抑制作用。干扰CBP与p300的表达均能激活肿瘤细胞的caspase活性,进而诱导细胞凋亡。GIST细胞的CBP以及p300的表达下调后,ETV1的表达下降,KIT的磷酸化受到抑制,并且均能通过激活线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡。CBP表达下调会导致增殖相关的ERK1/2失活并伴随JNK的磷酸化水平上调,而在p300干扰组中并未观察到上述信号通路的功能改变,因此与p300相比,CBP在肿瘤细胞的增殖和生存过程中起到了更为重要的作用。应用CBP/p300的选择性抑制剂C646可以有效抑制GIST细胞的增殖。经过C646的处理后,肿瘤细胞出现细胞凋亡以及细胞周期阻滞,表明细胞凋亡的诱导以及细胞周期的阻滞能够促进增殖抑制作用。此外,与CBP干扰组的结果类似,C646可以通过抑制KIT的激活进而阻断下游信号通路激活与转导。

Tie-2 phosphorylation 结论 下调GIST细胞中的CBP可以诱导细胞凋亡进而抑制肿瘤细胞活力,而干扰p300表达并不能有效抑制肿瘤细胞的增殖。因此,与p300相比,CBP是更具靶向优势的治疗靶点。引起上述的GIST肿瘤抑制作用的分子机制涉及ETVl表达的下调、肿瘤细胞增殖相关的KIT及其下游效应因子ERK1/2和Akt的功能失活、JNK以及线粒体凋亡途径的参与等。选择性乙酰基转移酶抑制剂C646可以抑制GIST细胞的增殖并诱导细胞凋亡,这种作用主要是通过抑制CBP的功能而实现的。综上所述,对于GIST分子治疗而言,CBP是更具靶向优势的潜在治疗靶点,而应用选择性组蛋白乙酰基转移酶抑制剂则有望成为今后靶向治疗GIST的抗肿瘤治疗策略。
全球范围内,肺癌都是发生率和死亡率都是居高不下；尤其在中国,肺癌的发生率和死亡率都高居癌症类榜首；因此急需探索肺癌的治疗方法。肺癌是肺部癌症的统称,然而肺部癌症可以具体可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC),而非小细胞肺癌又可进一步分为腺癌、鳞癌和大细胞癌,此外临床上又将其分为0、Ⅰ,Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。肺癌是一个系统病,有着复杂的发生原因和临床特征,因此针对不同类型的肺癌就需要个性化治疗,主要的治疗方法有放化疗、手术治疗以及近年来高速发展的小分子抑制剂,然而这些治疗方法都有一定局限性,因此科学家们将目光转向中医的瑰丽宝库,希望能从中草药中提取出能治疗肺癌的天然化合物。本篇论文主要研究了：1.

2%。
神经母细胞瘤(neuoblastonma,NB)是小儿最常见的实体肿瘤之一,临床表现变异较大,高危NB进展迅速,即使行高强度清髓化疗,肿瘤复发仍然常见,死亡率较高为发现有效NB治疗药物和靶点,必须充分研究认识NB发病机制中的关键分子。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体型酪氨酸激酶,其异常存在于多种肿瘤中,与肿瘤发生发展密切相关,如间变性大细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、NB。ALK的异常形式主要包括基因融合、基因突变、基因扩增及蛋白表达增加随着酪氨酸激酶抑制剂在临床抗肿瘤治疗中的应用以及新的特异性小分子ALK抑制剂的研发,ALK异常与NB发生发展关系及针对ALK异常的NB靶向治疗获得了较多关注和研究。本文主要针对ALK异常与NB发生发展关系的研究进行综述
肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其中85%以上为非小细胞肺癌(non-small NVP-TAE684小白鼠 cell lung cancer,NSCLC)。目前,对于复发或转移性晚期NSCLC,化疗是必选治疗方法之一,但其疗效已进入平台期,近期和远期疗效均不甚理想。靶向治疗作为20世纪90年代以来的肿瘤研究重点,在NSCLC的治疗中已占据重要地位。针对表皮生长因子受体的单克隆抗体(西妥昔单抗)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(厄洛替尼尼或吉非替尼)、血管内皮生长因子的单克隆抗体(贝伐珠单抗)以及针对ALK阳性突变的抑制剂Crizotinib均已成为晚期NSCLC的一线治疗选择其中,尤其以小分子酪氨酸激酶抑制剂疗效卓越,在表皮生长因子受体突变的患者中,其单药应用的疗效优于一线化疗,有效率高达60%以上,可使患者的无疾病进展时间延长至10个月。本文将就以上几种药物的相关临床研究对目前晚期NSCLC一线靶向治疗加以综述。
1例52岁男性患者,因”右肺腺癌全身多发转移,肾功能不全”入院,入院后给予透析治疗,并拟接受抗肿瘤治疗。通过查阅大量文献,结合化疗药物在透析患者的药代动力学特点,最终制定标准剂量多西他赛联合顺铂(DP)的治疗方案,化疗结束后立即给予透析。治疗后患者血液学毒性反应0级,胃肠道反应2级,血肌酐波动在167.3~298.7μmol·L~(-1),治疗过程中未出现严重不良反应。本病例提示给予非小细胞肺癌(NSCLC)透析患者标准剂量的多西他赛联合顺铂方案是相对安全的,即使为肾功能不全透析患者,临床上选择合适的治疗方案,患者也可以耐受化疗。
色瑞替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗间变型淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌或经克唑替尼治疗后病情恶化及不能耐受治疗的非小细胞肺癌。现有临床试验数据证明了色瑞替尼的有效性及安全性。该药于2014年4月29日通过美国FDA加速审批程序批准上市。本文对其药理作用、药动学、临床试验、安全性评价等进行归纳总结。
非小细胞肺癌(non-small

因为 cell lung cancer,NSCLC)是造成人类死亡最多的恶性肿瘤之一,其五年生存率一直徘徊在20%以下。自肺癌领域首个分子靶向药物吉非替尼上市以来,靶向药物因其低毒、高效、便于给药的临床特点,己逐渐成为治疗NSCLC的重要选择之一。因此,筛选和证实肿瘤驱动基因已经成为未来靶向药物研发的重中之重。近来,越来越多的学者把焦点转移到ROS1融合基因上,并且已经有相关数据及研究表明ROS1融合基因被证实为NSCLC新的有潜力的治疗靶点,因此我们现就ROS1融合基因在NSCLC中的相关研究进展做一综述。
肝细胞生长因子/c-MET(hepatocyte growth factor/c-MET,HGF/c-MET)信号通路可通过多种机制如c-MET突变、扩增、过表达和HGF过表达被异常激活,并在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的发生发展以及表皮生长因子受体抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的耐药性方面发挥重要作用。因此,c-MET是继EGFR、ALK之后NSCLC的又一分子治疗靶点。目前c-MET抑制剂在一些临床试验中表现出了良好的的应用前景,但其在临床应用中的有效性和安全性的评估,以及对于c-MET检测方法的选择及判定标准还需进一步讨论。本文就c-MET在NSCLC中的作用机制、治疗前景和检测方法的选择作一综述。
目的检测非小细胞肺癌(NSCLC)中棘皮动物微管相关蛋白4-间变型淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因和表皮生长因子受体(EGFR)基因突变情况,从而指导有效的个体化靶向治疗。方法采用扩增阻滞突变系统(ARMS)-聚合酶链反应(PCR),检测200例NSCLC患者EML4-ALK融合基因和EGFR基因表达情况。结果

200例NSCLC患者中,EML4-ALK融合基因扩增阳性为16例(8%),EGFR基因突变为64例(32%),18外显子(G719X)突变1例,19外显子突变32例,20外显子突变4例,21外显子突变25例,19外显子和20外显子联合突变1例20外显子和21外显子联合突变1例。本组EML4-ALK融合基因阳性患者中均无EGFR基因突变发生。结论NSCLC患者中,EML4-ALK融合基因和EGFR基因突变检测对有效的个体化靶向治疗至关重要。
肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一。近年来随着对肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期调控、细胞凋亡过程的深入研究,针对分子靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。笔者综述了近5年FDA批准上市的单靶点小分子抗肿瘤药物、多靶点小分子抗肿瘤药物和抗肿瘤单克隆抗体的临床应用和临床研究进展。
美国FDA于2015年12月11日批准Genentech公司生产的Alecensa(alectinib)用于治疗ALK(anaplastic JNJ-26481585研究购买 lymphoma kinase,间变性淋巴瘤激酶)阳性的晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC),适用于对Xalkori(crizotinib,辉瑞公司出品)不耐受或经Xalkori治疗后病情继续恶化的肺癌患者。肺癌是美国最主要的致死性癌症之一,据美国国立癌症研究院(NCI)估计,美国2015年约有221 200例新诊断肺癌病例,致死约158 040人。有几类癌症的癌细胞可能会发生ALK基因突变,其中就包括肺癌,非小细胞肺
There is high expectation for significant improvements in cancer patient care after completion of the human genome project in 2003.

GSK-3β是Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、胰岛素等多种信号通路的关键调节因子,并与多种疾病有关.最近人们发现,GSK-3β是通过使多种底物发生磷酸化来发挥生物学功能.主要就GSK-3β在肾脏疾病研究中的新进展作一综述,希望为探索各种肾脏疾病的发病机制以及寻找有效的治疗手段提供新视角.
PI3K/AKT信号传导通路与许多细胞的抗凋亡、增殖、分化以及其他重要生理及病理过程有着密切的联系。该通路与某些肾脏疾病关系密切。本文概述PI3K/AKT抗凋亡信号传导通路成员的结构、调节因素、信号传导、生物学功能及其在肾脏疾病中的研究进展。
晚期前列腺癌可发生激素非依赖,对抗雄激素治疗不再有效。前列腺癌对雄激素依赖性发生变化的机制目前尚未阐明,近年来的研究显示前列腺癌雄激素非依赖性与雄激素受体(AR)的反常激活有关,与雄激素受体(AR)表达增加和突变、AR调节因子表达改变有关,细胞因子IL-6、IL-4,糖原合成激酶-3β参与激素非依赖性前列腺癌的AR激活。本文就这方面的研究进展作一综述。
胰岛素抵抗是2型糖尿病发生和进展的驱动因素,又是引起代谢综合征导致,从而心血管并发症的核心。因此,针对胰岛素信号转导级联反应的各靶点,已经并不断开发出有实效和前景的各种药物,旨在提高胰岛素的生物学效应。本文仅就见诸于文献的各类药物作一简介,包括老药的新发现和新观点,新药的有效性和局限性。

糖原合酶激酶3(GSK-3)作为表达于各种组织的丝/苏氨酸激酶,具有广泛的细胞调节功能,可抑制糖原合成及葡萄糖转运,促进糖异生并阻碍胰岛素信号转导,抑制胰岛素分泌,从而发挥升高血糖的作用。研究表明,2型糖尿病时GSK3活性明显升高,它可能对2型糖尿病的发生、发展产生重要影响。抑制GSK3的活性可能成为治疗2型糖尿病的新途径。
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一个多功能的丝氨酸/苏氨酸类激酶,在真核生物中普遍存在。在哺乳动物中包括两个亚型,即GSK-3a和GSK-3b。GSK-3至少在三条细胞通路上有作用:Wnt/wingless,PI3-kinase以及Hedgehog信号通路,该酶的作用主要包括调节糖原的合成代谢,参与细胞的分化与增殖等。研究发现,GSK-3在某些疾病,如阿尔茨海默病和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中,其活性会异常升高。现已发现了几种针对该酶的抑制剂,如aloisine,paullones和马来酰胺类化合物等。这些抑制剂的确在分子水平特异性地抑制GSK-3的活性,而对其他激酶几乎没有作用。关于这些抑制剂的研究工作也已经在细胞水平和动物模型上开展起来,为开发以GSK-3为靶点的新的治疗药物创造了良好的基础。
寻常型天疱疮是一种自身免疫性大疱性疾病,以角质形成细胞表面桥粒芯蛋白3成分与自身IgG抗体结合引起棘层细胞松解为特征。但抗体与自身抗原结合后如何进一步导致棘层松解仍然不清。近年来研究表明通过调节p38促分裂原活化蛋白激酶,Rho家族GTP酶,原癌基因c-myc,蛋白酶C和磷脂酶C信号途径可以防治天疱疮自身抗体导致的棘层松解。这些研究表明众多不同的信号分子在维持桥粒稳定中的重要作用。针对这些信号的抑制剂为寻常型天疱疮和其他桥粒相关的大疱性疾病提供了新的治疗思路。
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阿尔茨海默病是危害老年人的一种常见的中枢神经系统疾病,该病可导致患者记忆力减退、痴呆、人格障碍,甚至可使患者失去生活自理能力,严重地降低了患者的生存质量。随着我国人口老龄化的发展,该病患者越来越多,其防治的研究日益迫切。本文就该病涉及的构象异常化蛋白分子研究进展予以综述。
糖原合成酶激酶3是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,它的活性受磷酸化和非磷酸化机制调节;其生物学活性与磷酸化密切相关,它通过磷酸化调节肿瘤细胞内Wnt、Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB等通路中的关键因子的活性,调控这些信号通路的活化,对肿瘤细胞的蛋白表达、增殖和凋亡产生重要的影响。目前的研究表明,糖原合成酶激酶3对不同的肿瘤细胞增殖和凋亡的作用并不一致。
tau蛋白异常过度磷酸化被认为是阿尔茨海默病(AD)发病的重要因素,细胞内神经元纤维缠结(NFT)是AD脑中最经典的组织病理学变化,而NFT的主要成分是过度磷酸化tau蛋白。此文围绕针对tau蛋白治疗有关问题进行综述。
目的:研究糖原合成酶激酶-3β(glycogen

查找更多 获悉更多 Selleckchem LY3009104 synthase kinase,GSK-3β)对子宫内膜样腺癌已分化细胞株Ishikawa、HEC-1-A及未分化细胞株KLE增殖和侵袭能力的影响。方法:用GSK-3β小分子干扰RNA(GSK-3βsiRNA)转染上述3种细胞株,采用Western印迹法检测GSK-3β蛋白及凋亡相关蛋白caspase-3的表达;Brdu掺入实验检测细胞增殖率;FCM法检测细胞周期及凋亡率;Transwell侵袭试验检测对细胞侵袭、运动能力的影响;明胶酶谱法检测细胞分泌基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的情况。结果:转染GSK-3βsiRNA后,3种细胞株中GSK-3β蛋白的表达均低于对照组(P<0.05);Ishikawa、HEC-1-A细胞Brdu掺入率降低,S期细胞数比例减少,凋亡率增加,caspase-3表达上调;细胞侵袭能力降低,与对照组相比差异有统计学意义(P0.