0、25.1、46.7μg/mL,而pH值为10时,反应产物不存在CD值。色氨酸与香兰素的反应产物也有较好的QR诱导活性(CD值为11.8μg/mL)。此外,基于Pictet-Spengler原理对perlolyin进行有机合成,所得的合成化合物与天然分离化合物的QR诱导活性一致。 以Hepa 1c1c7和Hep G2细胞模型,探讨了酱油癌症预防成分的分子作用机理。结果表明,儿茶酚的作用机制中包含非典型的氧化应激过程,而Flazin、perlolyrin和大豆苷元则产生氧化还原信号。Flazin和perlolyrin的活性发挥须经细胞色素P450的1A2亚族酶进行代谢激活。Perlolyrin的信号传导经由PI3K通路,但未影响转录因子Nrf2的核转录水平;儿茶酚的信号传导是通过抑制p38激酶信号通路,上调了Nrf2的核转移量从而增加了QR酶的表达;flazin则是激活了p38信号通路增强了QR酶的表达,且Nrf2也是其信号转递的一个重要环节。
研究背景 类风湿关节炎(Rheumatoid

Arthritis, RA)是一种以关节滑膜为主要靶组织的慢性高致残性自身免疫性疾病,以进展性、侵蚀性关节炎为主要表现。RA是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要疾病之一。目前类风湿关节炎的治疗主要包括非甾体抗炎药(non-steroidal 此网站 antiinflammatory drugs, NSAIDs)、改善病情抗风湿药(disease

modifying antirheumatic drug, DMARDs)及生物制剂。虽经过正规早期联合多种DMARDs药物治疗,仍有部分RA患者疗效不佳；同时随着治疗的延长,药物疗效逐渐减弱,对治疗药物无反应或低反应,出现耐药现象,导致治疗失败。耐药尤其是多药耐药(Multiple Drug Resistance, MDR)的形成是影响RA治疗效果的重要因素。作为治疗失败的原因之一,MDR在肿瘤和感染性疾病的治疗中已得以足够重视,但在RA的治疗中的研究还较少。 跨膜转运蛋白介导的细胞内药物排出增加,导致细胞内药物降低,是MDR的重要机制。P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)是迄今为止研究的最多也是最重要的MDR相关的蛋白。它的作用底物广泛,在抗风湿药物中,目前已明确糖皮质激素、氯喹等是P-gp的底物。有研究报道难治性类风湿关节炎P-gp表达和活性增高,P-gp参与类风湿关节炎多药耐药的产生。TNF-α是RA发病机制中居中心地位的促炎症因子,参与RA复杂的细胞网络反应,其水平与疾病活动程度相关,并随疾病的缓解而降低。目前已证实TNF-α可影响多种细胞系P-gp的表达和活性,参与MDR的形成。但在RA中TNF-α是否影响P-gp的表达和活性,参与MDR的形成,国内外尚未见报道。本研究拟通过检测RA初治组、RA治疗有效组、RA难治组患者外周血单个核细胞P-gp表达和功能、TNF-αmRNA,血清TNF-α水平,对P-gp与类风湿关节炎多药耐药进行相关性研究,筛选RA耐药的分子标志,研究RA对DMARDs的耐药特征,分析P-gp与TNF-α及疾病活动的相关性。在此基础上,在体外实验中我们观察TNF-α对RA外周血单个核细胞P-gp的影响,探寻TNF-α对RA外周血单个核细胞P-gp的调控机制,从整体、细胞、胞内信号转导水平深入了解炎性因子TNF-α对RA selleck合成 P-gp的作用及RA多药耐药的影响。这一研究将为我们更深入了解RA多药耐药的特征及形成机制提供理论基础,并进一步探寻预防和逆转耐药的方法和途径,给类风湿关节炎的治疗带来新的突破。

第一部分P-糖蛋白与类风湿关节炎多药耐药及TNF-α水平的相关性研究 目的：检测正常对照组、RA初发未治组、RA治疗有效组、RA难治组患者外周血单个核细胞P-gp表达和功能、TNF-αmRNA,血清’TNF-α水平,分析P-gp与RA多药耐药及TNF-α相关性,探讨P-gp、TNF-α在RA多药耐药中的作用及其相关性。 方法：入选RA初治组、治疗有效组、难治组患者和正常对照组各20例为研究对象。RA初治组未经任何DMARDs及生物制剂治疗。RA治疗有效组和难治组以联合甲氨蝶呤、来氟米特为基础治疗药物,未经糖皮质激素和生物制剂治疗。入组RA患者进行疾病活动度评分(DAS28)。采集入组患者血标本进行血清和外周血单个核细胞的分离。以流式细胞仪检测外周血单个核细胞的P-gp的表达,罗丹明123蓄积试验检测外周血单个核细胞的P-gp的功能,RT-PCR检测外周血单个核细胞TNF-αmRNA水平,ELISA检测血清TNF-α浓度。 BYL719数据表 结果： 1.外周血单个核细胞P-gp的表达和功能：在正常对照组有P-gp表达,但表达量和功能低；RA初治组、RA治疗有效组及RA难治组P-gp表达和功能均高于正常对照；RA难治组P-gp的表达和功能较RA初治组、RA治疗有效组明显增高,差异有统计学意义(P<0.01)；RA初治组P-gp的表达和功能高于RA治疗有效组(P<0.01)。RA各组TNF-αmRNA表达水平两两比较,差异有统计学意义(P<0.01),其中RA难治组TNF-αmRNA表达水平最高,RA治疗有效组TNF-αmRNA表达水平最低。RA各组血清TNF-α含量较正常对照组高(P<0.01),其中RA难治组明显高于RA初治组和RA治疗有效组(P<0.01),RA初治组高于RA治疗有效组(P<0.01)；RA难治组DAS28评分为7.02±0.93,明显高于其它两组(P<0.