一是经典的构象保持型反应机理,另一种是底物参与催化的构象保持型反应机理。这两种机理均需要一个氨基酸作为广义酸碱参与反应过程。基于多活性中心比对信息,这些糖苷水解酶的活性中心可以被归至六大类。而其中与广义酸碱相互作用的氢键可能对催化起了重要作用。从头计算的结果表明,这些保守残基与广义酸碱的作用可以降低17-20kcal/mol的反应能没有垒,说明这些保守的相互作用是化学上非常重要的,而这种降低能垒的现象主要是由于质子从广义酸转移到离去基团发生在亲核攻击过渡态之前。此外,在两类底物参与反应的活性中心中,底物亲核基团与一个趋同进化而来的酪氨酸形成保守的相互作用。这个相互作用对反应能垒似乎没有起到降低作用,但是它在另一方面降低了反应熵,对催化同样那个起到了不可或缺的作用。 另一类是人类蛋白激酶(human protein kinase),我们通过对比所有结构可用的人类蛋白激酶的活性中心,找出在保守的口袋中高度分化的氨基酸位点,并结合了激酶与抑制剂的结合信息,计算了激酶高度分化的位点与抑制剂结合情况的互信息,找出了不同激酶选择性结合不同抑制剂的相关氨基酸而且位点,最后通过机器学习的方法,对抑制剂与激酶结合情况进行了反预测,验证了这些位点的重要性。 此外,我们还将结构生物信息学的方法扩展到药物重利用的领域。一款新药,从研发到上市,是一个非常耗时耗力的过程。而一些已经批准上市的药物,陆续被发现对非靶标疾病也有一定疗效。已经批准上市的药物,是已经通过各种体外体内实验及临床检验被证明是安全的药物,如果能对这些药物开发出新的用途,将大大省时省力。